Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Antigén-bemutatás CD1-molekulák által

Antigén-bemutatás CD1-molekulák által

Régóta ismert, hogy nem protein antigéneket is felismernek a T-sejtek – így pl. a Mycobacterium tuberculosis glikolipid antigénjével a γδT-sejtek reagálnak. A prezentáló molekulák azonban nem MHC-fehérjék, hanem az MHC-szerű molekulák közé tartozó CD1-molekula (lásd 9. fejezet).

A CD1 antigén-prezentáló molekulák módosított lipidek megkötésére és bemutatására képesek (12.8. ábra). A glikolipid természetű antigének származhatnak a sejt belső környezetéből, a sejtmembránból vagy a külső térből is, és lebontásuk, átalakításuk a lipid és/vagy a szénhidrátrész módosítását jelentheti. Ezért a CD1-molekulák antigén-prezentáló funkciója elsősorban a hidrolázok és lipázok aktivitásától függ. Az átalakítást nem igénylő lipidek internalizáció és lebontás nélkül, közvetlenül is kötődhetnek a CD1-molekulákhoz. Hasonlóan az MHC-peptidkomplexek kialakulásához, a CD1-módosított lipidkomplexek kialakulását is különböző járulékos molekulák segítik.

12.8. ábra. A CD1d szerkezete és lipidantigén-bemutató funkciója. A CD1 lipidligandumai szerkezetüktől függően, előzetes átalakítás után intracellulárisan vagy a külső térből, módosítás nélkül kötődhetnek az MHC-I-szerű molekula kötőzsebébe. A saját lipidek (narancssárga) az endoplazmás retikulumban kerülnek a CD1-molekulákra és az MHC-II-kompartmentumban vagy a lizoszómában cserélődnek ki a mikrobiális eredetű lipidekkel. A lipidek bejuthatnak a sejtbe klatrinfüggő endocitózissal, például az LDL-receptor segítségével, fagocitózissal, C-típusú lektin-receptorok révén, a glikolipidek cukormolekuláinak kötődése által, valamint scavenger-receptorhoz kötődést követően.

A lipidek felvétele és enzimatikus átalakítása

A lipidek az extracelluláris térben aggregálódnak, így csak vízoldékony hordozók, mint pl. lipoprotein-részecskék közvetítésével vagy különböző fehérjékhez (pl. albumin) kötött formában kerülhetnek be a sejtbe. Az apolipoprotein-E (ApoE) a HDL (High Density Lipoprotein) és a VLDL (Very Low Density Lipoprotein) fontos komponense; jelenléte jelentősen növeli az immunogén lipidek hivatásos APC-kbe történő bevitelét. A lipoproteinekhez kötött lipidek az LDL-receptor (Low Density Lipoprotein), az LRP1/CD91 és a scavenger receptorok közvetítésével kerülhetnek be az APC-kbe. A lipoprotein-LDL-receptor komplexek klatrin közvetített internalizációval az endoszómába jutnak, majd az alacsony pH hatására a receptor leválik a komplexről, és visszajut a sejtmembránba, miközben a lipoprotein részecskék a lizoszómába jutva degradálódnak. Más lipidek, mint pl. a gangliozidok, klatrintól független módon, egyes esetekben a kaveolák közvetítésével internalizálódnak, majd a korai endoszómákba kerülve eltérő hatékonysággal léphetnek kapcsolatba a különböző vezikulumokba eljutó CD1-izotípusokkal (12.9. ábra). A lizoszómákban halmozódó CD1d feltöltése átalakítást igénylő lipidligandummal ApoE hiányába csak kis hatásfokkal megy végbe, az ApoE-hez való lipidasszociáció azonban jelentősen fokozza a CD1d sejtfelszíni kifejeződését és az invariáns NKT-sejtek (iNKT) aktivációját. Hasonló fokozó hatást mutattak ki Mycobacterium eredetű lipidek CD1b általi prezentációja során is. A hivatásos APC-kbe nagy mennyiségű lipid juthat a mikrobák és/vagy az apoptotikus sejtek bekebelezésével is.

12.9. ábra. CD1-lipidkomplexek bemutatása különböző T-sejt populációknak. A különböző CD1-molekulák (a,b,c,d) más-más kompartmentumból származó, eltérő szerkezetű lipideket prezentálnak. A CD1a-, CD1b- és CD1c-molekulákhoz kötött lipideket a variábilis αβ-TCR-ral rendelkező T-limfociták, míg a CD1d által bemutatott ceramidokat és más glikolipideket az invariáns αβ-TCR-ral rendelkező természetes T-sejtek (iNKT) ismerik fel.

A CD1-molekulák szerkezetvizsgálata igazolta, hogy a TCR a CD1 α-hélixekkel és a glikolipid antigén poláris csoportjaival teremt kapcsolatot. Ellentétben a klasszikus MHC-molekulákkal, a CD1-molekulák bizonyos ligandumokat a sejtfelszínen is képesek megkötni. Így pl. a 8 szénhidrátegységet tartalmazó GQ1b gangliozid átalakítás nélkül is képes a CD1b molekulához kötődni. Azonban a nagyméretű szénhidrát-oldalláncokat tartalmazó lipidek megkötése csak megfelelő antigén-átalakítási folyamatok után lehetséges, amit a lizoszomákban található, a Galα1-2Gal-ceramid hasítására képes α-galaktozidáz enzim végez. Az immunogén glikolipidek képződésében a hexozaminidáz és a savas mannozidáz, valamint más lizoszomális hidrolázok részvétele is fontosnak bizonyult.

A CD1e-molekula éretlen DC-kben a Golgi és a transz-Golgi-organellumokban található, de a DC-k aktivációjának hatására gyorsan a korai, majd a késői endoszómákba kerül, ahol oldott formában jelenik meg, és a membránlipidek kiemelésében és az összetett szerkezetű lipidek átalakításában játszik szerepet. A CD1e – ellentétben a többi CD1-molekulával – kismértékű genetikai polimorfizmussal is rendelkezik, ami funkcionális aktivitását is befolyásolhatja.

A lipid transzfer fehérjék szerepe a lipidantigének prezentációjában

A lipidek extra- és intracelluláris előfordulását, mozgását és megfelelő beépülését a lipidtranszfer proteinek (LTP) tartják egyensúlyban. Az LTP-k az eukarióta sejtek lipidanyagcsere szabályozásának elengedhetetlen résztvevői; nem megfelelő működésük befolyásolja a sejtmembrán integritását és a lizoszomális transzportfolyamatokat, míg egyes komponensei a lipidantigének átalakításában és bemutatásában is szerepet játszanak. Ezek a transzferfehérjék az endo/lizoszóma környezetben is jelen vannak, ahol a multivezikuláris membránba ágyazott glikoszfingolipidek hidrolázok számára hozzáférhető formában történő kiemelését végzik. Emellett az LTP-k fontos szerepet játszanak a CD1-molekulák endogén lipidekkel való feltöltésében is.

A CD1d molekula α-láncának kapcsolódását a β2-mikroglobulinnal az ER-ben – az MHC-I-molekulákhoz hasonlóan – a kalnexin, a kalretikulin és a tiol-oxidoreduktáz aktivitással rendelkező Erp60/57 dajkafehérjék segítik elő, de a CD1d sejtfelszínre szállításában a mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) közreműködése is fontos.

A CD1-lipidkomplexek kristályszerkezetének vizsgálata azt igazolta, hogy a CD1-korlátozással működő T-limfociták antigén-felismerő receptora a lipidligandumok kötőhelyből kifelé irányuló poláros résszel, valamint az CD1-α-hélixek egyes aminosavaival létesít kapcsolatot. Ezzel ellentétben a CD1d-molekula a saját vagy patogén eredetű lipideket egy speciális T-limfocitapopuláció, az invariáns TCR-t kifejező iNKT-sejtek számára mutatja be.

Fontos kiemelni, hogy a CD1-hez való kötődés nem függ a HLA-DM-molekulák jelenlététől, és a CD1-molekulák által prezentált antigének felismerése nem igényli a CD4- vagy CD8-koreceptorok közreműködését sem.