Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A dendritikus sejtek, mint specializálódott hivatásos antigén-prezentáló sejtek

A dendritikus sejtek, mint specializálódott hivatásos antigén-prezentáló sejtek

Hivatásos APC-nek nevezzük azokat a sejteket, amelyek felszínükön a MHC-I, MHC-II-fehérjéket és a T-sejtek számára fontos kostimuláló jeleket továbbító molekulákat egyaránt hordoznak. A hivatásos APC-k szöveti megoszlásukban, az antigén felvételében, az átalakítás és bemutatás szabályozásában és a CD1-molekulák kifejeződésében jelentősen eltérnek a nem hivatásos APC-ktől, továbbá különbségek vannak az eltérő sejt- és alpopulációk között is (3. 3. és 12.3. táblázat). Míg a makrofágok számos effektorfunkciójuk (3. fejezet) mellett vesznek részt az antigén-bemutatásban, addig a DC-k elsődlegesen erre a funkcióra szakosodtak.

A DC-k abban is eltérnek a többi hivatásos APC-től, hogy egyedül ez a sejttípus képes a pusztító képességgel rendelkező CD8+ sejtek elsődleges aktiválására, és a hosszan tartó, citotoxikus Tc-sejtek által közvetített celluláris immunológiai memória kiváltására. Ezért a DC-k kiemelt szerepet játszanak a vírussal és intracelluláris baktériumokkal és parazitákkal fertőzött, valamint a malignus sejtek eliminálásában.

A konvencionális DC-knek (cDC) eredetük, szöveti lokalizációjuk és funkcionális sajátságaik alapján számos altípusa ismert (lásd 3. fejezet). A DC-k – a vérképzőrendszer többi sejtjéhez hasonlóan – életünk során a csontvelői előalakokból folyamatosan újraképződnek, onnan a vérkeringésbe jutnak, majd a perifériás szövetekben és nyirokszervekben telepednek le. Ezek a ritkán előforduló sejtek (az összes fehérvérsejt ~ 1%-a) minden szervben és szövetben megtalálhatók, de legnagyobb számban a bőr és nyálkahártya felületek közelében fordulnak elő, ahol a környezeti hatások – köztük az antigének, allergének, kórokozók és stresszhatások – egyik legfontosabb érzékelői.

Eredetük, fenotípusos és funkcionális sajátságaik alapján a DC-knek – elsősorban egerekkel végzett vizsgálatok alapján – két fő altípusát, a konvencionális és a plazmacitoid DC-ket különítjük el. A konvencionális DC-knek további altípusai vannak, melyek jellegzetes egyedi sajátságokkal jellemezhetők. (3. fejezet és 12.7. ábra). A DC-k rendkívüli működésbeli rugalmassággal jellemezhetők, így folytonos kölcsönhatásuk a környező szövetekkel, és annak esetleges változásai különböző aktivitású sejtek kialakulását eredményezheti.

12.7. ábra. A dendritikus sejtek altípusainak kialakulása. A csontvelői hematopoetikus őssejtekből differenciálódó közös mieloid előalakokból a vérben keringő DC-előalakok (monocita, konvencionális DC – cDC) képződnek, melyekből szöveti DC-k (monocita eredetű és intersticiális DC, Langerhans-sejt) fejlődnek. Ezek a fagociták fiziológiás körülmények között toleranciát indukálnak, gyulladási ingerek hatására azonban aktiválódnak, a környéki nyirokcsomókba vándorolnak, ahol érett DC-ként (mDC), hivatásos APC-ként működnek, és IL-12 citokin termelésére válnak képessé. A plazmacitoid DC-k (pDC) vírusfertőzés hatására nagy mennyiségű I-es típusú interferon termelésére válnak képessé, és elsődlegesen a vírusellenes immunválaszban vesznek részt.

12.3. táblázat - 12.3. táblázat A hivatásos antigén bemutatósejtek jellegzetességei

Sejt-típus

Lokalizáció

Antigénfelvétel módja

MHC-lokalizáció

Antigénprezentáció

Antigén/kórokozó

B-sejt

Nyirokszövet, perifériás vér

BCR-közvetített endocitózis,

pinocitózis

MC-II

Sejtfelszín Aktiváció- függő

Kis antigéndózis,

Kostimuláció

Bármely fehérje, toxinok, vírusok, baktériumok

Makrofág

Nyirokszövet, kötőszövet, testüregek

Fagocitózis

FcγR, CR

MC-II

Sejtfelszín

Aktiváció függő

Nagy antigén dózis,

Kostimuláció

Intracelluláris baktériumok, patogének, részecskék

Éretlen DC

Epitélium, bőr, szövetek

Pino-, makropinocitózisfagocitózis, receptor-mediált

Intracelluláris

CIIV

Kis mértékű

Bármely fehérje vírusok, allergének, baktériumok, lipidek

Érő DC

Afferens nyirok

nem jelentős

Intracelluláris

CIIV

Kis mértékű

-

Érett DC

Nyirokcsomó

T-sejtes terület

nincs

Sejtfelszín

Nagyon hatékony, kostimuláció

-


Prezentáció konvencionális dendritikus sejtek által

A konvencionális DC-k a makrofágokkal közös mieloid előalakokból fejlődnek (lásd 3. fejezet és 12.8. ábra), és éretlen alakjaik a vérkeringés közvetítésével eltérő szövetekbe jutnak el. A Langerhans-sejtek (LC) a bőrben és kis számban a légzőszervi nyálkahártyában fordulnak elő, míg az intersticiális DC-k az emésztőrendszeri nyálkahártyák közelében, a Peyer-plakkokban, az M-sejtek közelében helyezkednek el. A monocita eredetű DC-k feltehetőleg minden szövetbe eljutnak. Ezek a sejtek – nagymértékű fagocitáló képességüknek köszönhetően – fiziológiás körülmények között folyamatosan internalizálják környezetük anyagait, és telítődés után az így felhalmozott saját oldott molekulákat, apoptotikus sejteket, szöveti törmeléket a környező nyirokcsomókba szállítják. Ez a folyamat alapvető fontosságú a perifériás tolerancia kiváltásában és fenntartásában. Gyulladási stimulusok és patogének hatására felszíni és intracelluláris veszélyt érzékelő receptoraik (TLR, NLR, citokin receptorok – l., 3. és 5. fejezet) közvetítésével aktiválódnak, mobilizálódnak, és a megváltozott szöveti környezetre jellemző bekebelezett anyagokat szintén a környező nyirokcsomókba szállítják. Az aktivált DC-k a másodlagos nyirokszervekben válnak hatékony antigénbemutató sejtekké. A különböző szövetekben a DC-ket érő molekuláris kölcsönhatások meghatározzák a sejtek aktivációs állapotát, funkcionális sajátságait és az immunrendszer egyéb sejtjeivel való kommunikáció lehetőségeit.

A konvencionális DC-k ezeknek az összetett funkcióknak a szolgálatában nem fehérjelebontásra, hanem antigén-bemutatásra specializálódtak. Ennek megfelelően

– az endocitotikus útvonal módosult működése a sejtfelszíni MHC-II-molekulák szabályozott megjelenését irányítja,

– az antigének endo/fagoszómából a citoplazmába történő szállítása, valamint az ER fehérjék fagoszomális megjelenése a keresztprezentáció lehetőségét teremti meg.

Az éretlen konvencionális DC-k makropinocitózisra és fagocitózisra is képesek. A felvett anyagok a nyugvó sejtekben a multivezikuláris testekben (MVB, Multi-Vesicular Bodies) az MHC-II-molekulákkal együtt halmozódnak fel. Bakteriális termékek (pl. LPS) és/vagy gyulladásos citokinek (pl. TNF-α) hatására ezek a sejtek a perifériás szövetekből az afferens nyirokerekbe vándorolnak, és az ez alatt lezajló érési folyamat eredményeként lizoszomáik a mag köré csoportosulnak. Ugyanekkor az MHC-II-molekulák elsősorban a perifériás CIIV vezikulumokban halmozódnak fel, ahol optimálisak a peptidcsere körülményei. Az éretté vált DC-k felszínén megjelenik az MHC-II-molekulák zöme, a sejtek nyúlványossá válnak, és a sejtmembránban megjelennek a kostimulációs molekulák. Mindezek eredményeként a DC-k hatékony APC-ként működnek, és képesek a nyirokcsomókon áthaladó naiv T-limfocitákat aktiválni.

A DC-knek nincsenek speciális endocitotikus kompartmentumai, de a hagyományos organellumok tulajdonságait – sejttípustól függően – képesek módosítani. Az MHC-II-molekulák lizoszómából a sejtmembránra történő transzportját számos tényező szabályozza, ami a különböző DC-típusokban eltérő lehett. Egér csontvelői DC-kben az újonnan szintetizálódó, MHC-αβ-Ii trimerkomplex – a Golgit elhagyva – a szekrotoros útvonalon át az endocitotikus organellumokba jut. Éretlen DC-kben a korai endoszómákból az MHC-II-molekulák zöme (75%) a késői endo/lizoszómákba (más néven multivezikuláris testekbe – MVB) jut, ahol a fehérjék és az Ii-lánc lebontását a cisztatin-C gátolja. Így az éretlen DC-kben nagy mennyiségű antigén felhalmozására és lassú lebontására nyílik lehetőség, ami kedvez a sokféle stabil MHC-II-peptidkomplex kialakulásának.

Prezentáció plazmacitoid dendritikus sejtek által

A plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC) vérben keringő előalakjai (pre-pDC) morfológiai és fenotípusos sajátságaik alapján megkülönböztethetők a vérben található konvencionális DC-ktől (lásd 3. fejezet). Ellentétben a mieloid eredetű DC-kkel, a pDC-k aktiváltsági állapotuktól függetlenül elsődlegesen a perifériás limfoid szövetekben koncentrálódnak, de megtalálhatók a tímuszban és a peritoneális folyadékban is. Aktiváció hatására a gyulladás vagy a vírusfertőzés helyére vándorolnak, ahol nagy mennyiségű I. típusú interferon (IFN-α és IFN-β) termelésére válnak képessé, így a pre-pDC-kből kialakuló effektor sejteknek tekinthetők. A pDC-k számos internalizáló receptort fejeznek ki, így pl. nagy mennyiségben található meg felszínükön a dectin-1, valamint a pDC-kre jellemző BDCA2 C-típusú lektin. A pDC-k azonban fagocitózisra nem képesek, szerepük elsősorban az endogén, virális peptidek bemutatása, de exogén peptidek prezentálására is alkalmasak. A pDC-k a TLR-ek kifejeződésében is különböznek a konvencionális DC-ktől, amennyiben endoszómáik membránjában a virális és bakteriális nukleotidok felismerésére képes TLR7 és TLR9 jelenik meg. A TLR7-hez kötődő egyszálú RNS, ill. módosított virális oligonukleotidok hatására fokozódik a sejtek IFN-α és IFN-β termelése. A virális és a bakteriális kettősszálú DNS-t, illetve a nem metilált CpG-elemeket felismerő TLR9 általi aktiváció fokozza a pDC-k életképességét, elősegíti érésüket, a nyirokcsomóba történő vándorlást irányító CCR7 kemokin receptor kifejeződését, valamint IFN-α termelést vált ki.

Az aktivált pDC-k más sejtekhez képest százszor, ezerszer nagyobb mennyiségű citokin szekréciójára képesek. A nagy mennyiségű IFN-α számos sejttípus osztódását gátolja, de befolyásolja a konvencionális DC-k differenciálódását, fokozza keresztprezentáló aktivitásukat, és ez által a citotoxikus T-limfociták aktivációját is. A pDC-k által termelt IFN-α jelentősen növeli az ellenanyag-termelést, aktiválja a γδ-T-limfocitákat, és fokozza az NK-sejtek ölőképességét. A pDC-k csak kis mennyiségben képesek a mDC-k által nagy mennyiségben termelt gyulladási citokinek (IL-6 és TNF-α) szekréciójára, és ellentétben az mDC-kkel, nem képesek biológiailag aktív IL-12p70 citokin szekréciójára. A pDC-k granzim-B-enzimet is termelnek, amely más perforint termelő sejttel együtt citolitikus aktivitást fejt ki. Az I. típusú interferonok antivirális aktivitásuk mellett fontos szerepet játszanak a vírusspecifikus immunválasz szabályozásában, és a veleszületett és az adaptív immunitás között funkcionális hidat képezve szabályozzák az immunsejtek funkcióit. Kulcsszerepük van a vírusok és más patogének, valamint a tumorok elleni immunválasz szabályozásában, emellett szerepet játszanak egyes betegségek (SLE, MS) patogenezisében is.