Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Keresztprezentáció

Keresztprezentáció

A térbeli elhatárolódás miatt az exogén fehérjeantigénekből képződő peptidek általában nem kerülnek a citoplazmába, és így az ER-be sem, ezáltal nem hozzáférhetők az MHC-I-molekulák számára. Ennek igen fontos funkcionális következménye, hogy a külső környezetből a sejtbe átmeneteileg bekerülő anyagok degradációs termékei a legtöbb esetben nem jelennek meg a fagociták felszínén a Tc-sejtek számára felismerhető módon, így ezeket a hivatásos APC-ket az immunrendszer nem pusztítja el. Bizonyos sejtekben és mikrokörnyezeti feltételek mellett azonban az exogén antigénekből származó peptideket az MHC-I-molekulák is bemutathatják az immunrendszer számára; ezt a folyamatot az angol „cross presentation” alapján keresztprezentációnak vagy indirekt prezentációnak nevezzük. A folyamat során az endogén antigénprezentációs útvonallal ellentétben – ahol a sejtfelszíni MHC-I-fehérjék által prezentált peptidek a sejt által termelt fehérjékből származnak – az antigén a külső környezetből, különböző formában kerülhet be a hivatásos APC-be, ahol az antigén átalakítása, feldolgozása és bemutatása lezajlik, és a képződő peptidek az MHC-I-fehérjékhez kötött formában kerülnek bemutatásra. A más sejtek által szintetizált fehérjék, mint pl. a tumorsejtekről leváló antigének, vagy a hivtásos APC-k fertőzésére nem képes mikrobák fehérjéi, fontos és hatékony antigénforrást jelenthetnek mind az MHC-II, mind pedig az MHC-I-molekulákon bemutatásra kerülő peptidek előállításához, és egyúttal lehetőséget nyújtanak az ugyanabból a forrásból származó CD1-ligandumok képződésére és bemutatására is. Az exogén fehérjékből, patogénekből vagy elhalt sejtekből származó peptidek a citoplazmából a TAP közreműködésével, vagy attól függetlenül a vezikuláris rendszeren átjutva kerülhetnek kapcsolatba az MHC-I-molekulákkal.

Az exogén útvonal és a proteaszóma általi lebontási folyamat külcsönhatásának kialakulása azonban különleges mechanizmusokat feltételez, amelyek elsősorban a DC-kben mennek végbe. Az antigén bejutása az éretlen DC-kbe többféle úton, így pl. FcγR-mediált endocitózissal, klatrinnal fedett vezikulák révén, C-típusú lektinreceptorok (DEC-205) által közvetített internalizációval, makropinocitózissal vagy fagocitózissal is történhet. A felvevő sejt keresztprezentáló képességét azonban a bejutás módjától független, az érési folyamat későbbi szakaszában ható tényezők befolyásolják. Bizonyos bakteriális toxinokról és a kaveolák révén bejutó vírusokról igazolták, hogy az endo/lizoszóma rendszerből átjuthatnak az ER-be. Annak pontos mechanizmusa azonban, hogy az endo/lizoszóma üregébe kerülő fehérjék vagy peptidek hogyan juthatnak el az ER-ba, még nem ismert. Más oldott fehérjék és peptidek esetében mérettől függően működő transzlokátorok és membráncsatornák, valamint az ER és a Golgi-apparátus közötti fehérjeközlekedésben szereplő Cop-1-membránfehérje részvételét feltételezik. További lehetőség, hogy az ER és a fagoszóma membránjának fúziója olyan „hibrid” vezikulumokat eredményez, melyekben az exogén antigénekkel együtt kalretikulin, TAP és tapazin is jelen van, miközben a proteaszóma a külső membránhoz kapcsolódik. Ez a folyamat szintén a fehérjefragmentumok citoszolba jutását, majd a peptidek TAP általi visszapumpálását feltételezi a „hibrid” vezikulumba. Bármely intracelluláris mechanizmus vesz is részt a keresztprezentáció folyamatában, ennek során – ellentétben az endogén antigén prezentációs útvonallal – az alternatív genomi átiratok a kódoló szekvenciák hiányában nem jelenhetnek meg, így bizonyos vírus-, tumor-, vagy autoantigének felismerésére sincs mód.

A keresztprezentáló képesség egyes makrofágtípusok és a konvencionális DC-k sajátossága. Ennek során vagy az MHC-I-fehérjéknek kell bekerülni az endo/lizoszóma környezetbe, vagy az ott képződő peptideknek kell átjutniuk a citoplazmába (12.6. ábra). Igazolták, hogy a polimorf MHC-I-fehérjék citoplazmatikus régiójának konzervált tirozinmotívuma a nem megfelelő szerkezetű molekulákat az endo/lizoszóma környezetbe irányítja, ahol a peptiddel történő feltöltés a TAP részvétele nélkül történik, az alacsony pH pedig elősegíti a külső térben kötött peptidek cseréjét. Az apoptotikus sejtek vagy patogének fagocitózisa a fagolizoszóma és az ER membrán fúzióját eredményezheti, aminek következményeként a teljes feltöltő komplex – ami magában foglalja az újonnan szintetizált MHC-I, TAP és tapazin fehérjéket – átkerül a fagolizoszómába. Az itt folyó korlátozott fehérjelebontással együtt így a DC-k fagolizoszómája speciális keresztprezentációs sejtorganellumként működik, amiben a képződő peptidek védettek a citoplazmatikus proteázokkal szemben.

Az apoptózissal elhaló, a vírus vagy intracelluláris baktérium által elpusztított sejtek, illetve a nekrózissal elhalt tumorsejtek receptormediált internalizációja fontos lépése és rendkívül hatékony módja a más sejtek által termelt fehérjék bemutatásának. A keresztprezentációnak fontos szerepet tulajdonítanak a saját szöveti sejtek szerkezeti fehérjéi és anyagcseretermékei ellen kialakuló perifériás tolerancia kialakulásában és fenntartásában, valamint azon patogénekből származó peptidek bemutatásában, amelyek közvetlenül nem fertőzik meg a hivatásos APC-ket. Ennek a mechanizmusnak köszönhető az is, hogy olyan esetekben is létrejöhet az antigén-bemutatás, amikor a hivatásos APC-k a patogén bejutása következtében elpusztulnak. Így pl. az influenzavírus általi fertőzés a makrofágok, a kanyaróvírussal való fertőzés pedig a DC-k pusztulását idézi elő, de a nem fertőzött hivatásos APC-k, felvéve az elpusztult fertőzött sejteket, a keresztprezentáció által képessé válnak a T-limfociták elsődleges aktivációjára és az immunválasz elindítására (12.6. ábra).

12.6. ábra. Keresztprezentáció. A keresztprezentáció során a DC-k által bekebelezett apoptotikus sejtek vagy vírusok fehérjekomponensei a fagolizoszómákba kerülnek, ahol részlegesen lebomlanak. A képződő peptidek az MHC-II, valamint a citoplazmatikus antigénprezentációs útvonalon keresztül haladva, az MHC-I-membránfehérjék révén is bemutatásra kerülnek.