Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az exogén antigének prezentációjának útja

Az exogén antigének prezentációjának útja

A segítő (Th) effektor sejtekké differenciálódó CD4+ T-limfociták fontos szerepet játszanak a citotoxikus T-sejtek aktiválásában és az ellenanyag-termelés szabályozásában (lásd 13. és 14. fejezet). Az CD4+ T-limfociták MHC-II korlátozással működnek, és elsődlegesen a hivatásos APC-k környezetéből felvett, oldott fehérjék, baktériumok, vírusok felismerésére szakosodtak (12.1. ábra).A pinocitózissal, fagocitózissal vagy receptorközvetített endocitózissal bejutó anyagokat a különböző típusú felvevő sejtek a vezikuláris rendszerben elkülönítve kezelik. Az exogén antigének bemutatása során ennek megfelelően a külső térből felvett anyagok a sejt belső membránjaival határolt endo- és lizoszómarendszerbe kerülnek, ami kapcsolatban van a külső térrel, az ER-rel és a Golgi készülékkel is. Az eltérő pH értékű endo- és lizoszómákban nagy koncentrációban jelen lévő savas proteázok fehérjebontó működésének eredményeként a felvett fehérjék peptidfragmentumokra, majd aminosavakra bomlanak. Az endo- és lizoszómákban képződő peptidek nem jutnak el az MHC-II-molekulák szintézisének helyére, az ER-be, ezért ahhoz, hogy az exogén fehérjékből származó peptidek és az MHC-II-molekulák kölcsönhatásba kerülhessenek, az utóbbiaknak a peptidek befogadására alkalmas konformációban kell a vezikuláris rendszerbe eljutniuk. Ezt az ER-ben az MHC-II heterodimerekhez kapcsolódó invariáns lánc (Ii) biztosítja, amely emellett megvédi az MHC-II-molekulát az ER peptidekben gazdag környezetében attól, hogy endogén peptidek kötődjenek hozzá (12.3. ábra). Így az MHC-II-fehérjék exogén peptidekkel való feltöltése később, a vezikuláris rendszerben történik meg, ahol az MHC-II kötőhelyeket védő Ii – a savas proteázok működésének eredményeként – szintén lebomlik, és az így szabaddá vált peptidkötő hely képessé válik az exogén fehérjék peptidjeinek befogadására.

Mindezek alapján az exogén antigének prezentációjának legfontosabb lépései a következők (12.5. ábra, 12.1. táblázat):

– az exogén fehérjék felvétele és feldolgozása az endo- és lizoszomális rendszerben

– az ER-ben szintetizálódó MHC-II-heterodimerek peptidkötő helyének védelme és a vezikuláris rendszerbe való irányítása

– az MHC-II-molekulák peptiddel való feltöltése az endo- és lizoszóma környezetben;

– az MHC-II-peptidkomplexek sejtfelszínre szállítása.

Ezeket a lépéseket – hasonlóan az MHC-I peptidkomplexének kialakulásához – speciális fehérjék és járulékos molekulák segítik elő. Ellentétben azonban a MHC-I-molekulákkal, az MHC-II-fehérjék kifejeződése korlátozott, és csak az immunrendszer bizonyos sejttípusain jelennek meg (lásd 9. fejezet). Így az exogén antigén-prezentációs út csak az ún. hivatásos APC-kben működik, amelyek közé a B-limfociták, a monocita- és makrofág rendszer sejtjei, a dendritikus sejtek (DC) tartoznak. Fontos kiemelni, hogy a tímusz epitélsejtek (TEC) is képesek MHC-II általi bemutatásra, azonban az általuk prezentált antigén nem exogén eredetű (lásd később és Autofágia-box). Bizonyos körülmények között – pl. gyulladás hatására – más sejttípusok (köztük endotélsejtek, asztrociták) is képesek MHC-II-molekulákat kifejezni és ezáltal exogén antigéneket bemutatni. A hivatásos APC-kben a két antigén-prezentációs útvonal lépései egymással párhuzamosan mennek végbe, aminek eredményeként együtt kerül bemutatásra a sejtek felszínén a belső és a külső környezet. Az MHC – peptid komplexet a T-limfociták sajátként vagy idegenként ismerik fel, és ennek megfelelően válaszolnak (lásd 13.fejezet).

Az MHC-II-molekulák számára hozzáférhető peptidek tehát elsősorban a külső térből felvett exogén fehérjékből származnak. Bizonyos esetekben azonban az endo/lizoszóma rendszerbe kerülő endogén fehérjék is bemutatásra kerülhetnek MHC-II-molekulákon. Ez utóbbi esetben a citoplazmából és a sejtmagból származó fehérjék lebontási termékei az apoptotikus sejtek felvételét követően (12.3. fejezet) autofágia (lásd box) vagy speciális transzportfolyamatok révén juthatnak el az endo/lizoszómákba. Az endogén, citoplazmatikus fehérjékből származó peptidek MHC-II-molekulák általi bemutatásának nagy jelentősége van a tolerancia fenntartásában, valamint a plazmamembránnal fuzionáló vírusok – melyek fehérjéiket közvetlenül a citoplazmába juttatják – hatékony bemutatásában.

Autofágia

Az autofágia evolúciósan konzervált lebontási folyamat, melynek során a citoplazma kb. 1 μm átmérőjű részecskéi kettős membránnal körülvett organellumként kebeleződnek be a sejten belül. Az így kialakuló autofagoszómák tartalmazhatnak más organellumokat is, pl. mitokondriumot, vagy a nukleusz fragmentumait. Az endoszómákkal és a lizoszómákkal való fúzió az autofagoszóma tartalmának proteolítikus degradációjához és reciklizálásához vezet. Bár az autofágiát eredetileg a sejt éhezéshez való metabolikus adaptációjaként írták le, ma már bizonyított, hogy folyamatnak szerepe van fehérje-aggreátumok eltávolításában, különböző fejlődési folyamatokban és az immunrendszer működésében egyaránt.

Már korábban leírták, hogy az autofágia gátlásával felfüggeszthető a citoplazmatikus antigének MHC-II-molekulán való prezentációja, majd később bizonyították ugyanezt tumorantigének és virális epitopok esetében is. Újabb kísérleti eredmények arra utalnak, hogy autofágia útján citoplazma-eredetű antigének kerülnek az MHC-II-molekulákra, és kiderült, hogy a konstitutív autofágia kitüntetett helyszíne a tímusz. A strómasejtek közül a kortikális tímusz-epitélsejtek (cTEC) 60%-ában, míg a medulláris tímusz-epitélsejtek (mTEC) 10%-ban találtak autofagoszómákat. Fontos kiemelni, hogy ezek a sejtek exogén antigének endocitikus úton való prezentációjára nem képesek – annak ellenére, hogy nagy sűrűségben jelenik meg a felszínükön MHC-II-fehérje.

Az exogén anyagok és részecskék felvétele

Bizonyos mértékű felvevőképességgel sokféle sejttípus rendelkezik, de a hivatásos APC-k speciális receptoraik és mechanizmusaik közvetítésével nagyon hatékonyan kebeleznek be oldott anyagokat és részecskéket. A partikulumok méretétől és a felvétel módjától függően elkülöníthető a fagocitózis, a makropinocitózis, a klatrinfüggő, receptor által közvetített endocitózis és a kaveola által közvetített endocitózis (lásd 3. fejezet). A sejtbe jutó anyagok a hidrolázokban gazdag lizoszómába, egyes esetekben a Golgi vagy az ER lumenébe kerülnek.

Makropinocitózissal a DC-k és a makrofágok nagy mennyiségű oldott anyagot képesek felvenni. A sejtek aktivációja ezt a folyamatot gátolja, de nem befolyásolja a klatrinközvetített felvételt, így az aktivált DC-k receptormediált internalizációval továbbra is vehetnek fel oldott anyagokat. Az intravénás, intraperitoneális vagy intradermális injekcióval in vivo bejuttatott oldott anyagokat elsősorban a nagy számban előforduló szöveti makrofágok és a szervezetben ritkábban előforduló DC-k veszik fel, míg a B-limfociták csak nagyon kis makropinocitotikus aktivitással rendelkeznek.

Receptor közvetítette endocitózissal az immunrendszer egyes sejtjei gyorsan és hatékonyan vesznek fel oldott molekulákat és részecskéket. A B-limfociták antigénfelvevő működését elsődlegesen az antigénkötő receptor (BCR) által közvetített endocitózis biztosítja, melynek fontos funkcionális következménye az antigén nagymértékű koncentrálása. A BCR antigén általi keresztkötése elősegíti az endoszómák átrendeződését, és a BCR nagy funkcionális aviditása és a peptidfeltöltésben szerepet játszó HLA-DM és HLA-DO fehérjék jelentősen hozzájárulnak az antigén-specifikus B- és T-limfociták együttműködésének szabályozásához.

A DC-k és makrofágok antigén-szelektáló és koncentráló képességét az egyedi sejttípusokra jellemző receptorkészlet határozza meg, amely a fehérjék, szénhidrátok, lipidek, apoptotikus sejtek és kórokozók felvételét egyaránt lehetővé teszi (lásd 3. és 4. fejezet, 12.2. táblázat). A komplement-, scavenger- és lektin-receptorok többféle molekula és részecske megkötésére is képesek, ezáltal fontos szerepet játszanak az összetett felépítésű mikrobák internalizációjában. Ezek a folyamatok azonban nem minden esetben kedveznek az antigén hatékony prezentációjának. A veleszületett immunrendszerhez tartozó monocita/makrofág-rendszer sejtjei hatékony fagociták, Fcγ és komplement (C3) receptoraik a legkülönbözőbb antigén-ellenanyag komplexek és opszonizált részecskék felvételét teszik lehetővé (lásd 4. és 7. fejezet). A DC-k általi antigénfelvétel során kiemelkedő fontosságúak az egyes DC-altípusokon eltérő kombinációban kifejeződő szénhidrátkötő lektinreceptorok, melyek elsősorban a kórokozók felszíni glikoproteinjein keresztüli biztosítják az internalizációt (l2. 2. táblázat). Így pl. a DEC-205 lektinreceptoron át történő célzott, klatrinmediált antigénfelvétel 2–3 nagyságrenddel hatékonyabb, mint az oldott antigén pinocitózissal való felvétele, és lehetővé teszi az MHC-I- és az MHC-II-molekulák általi antigén-prezentációt is. Ezzel ellentétben a DC-SIGN megköti a HIV-et (Human Immunodeficiency Virus), de internalizálni nem tudja. A receptorhoz kötődő vírus elősegíti a DC-vel kapcsolatot teremtő, aktivált T-limfociták HIV általi fertőzését, de mivel az antigén-bemutatás elmarad, ez a folyamat a kórokozó terjedésének kedvez.

12.2. táblázat - 12. 2. táblázat A dendritikus sejtek internalizáló receptorai

Elnevezés

Ligandum

Kifejeződés

Funkció

C-típusú lektinek

 

DEC-205 (CD205)

Oligoszacharid, glikoprotein

DC, Langerhans-sejt

antigénfelvétel

Mannóz receptor (CD206)

mannóz, fukóz

makrofág, imDC, Langerhans-sejt

antigénfelvétel

Langerin (CD207)

glikoproteinek

Langerhans-sejt

Birbeck-granulum formáció

DC-SIGN (CD209)

mannóz,

M. tuberculosis,

HIV (gp120)

DC

T-sejt kölcsönhatás, adhézió,

antigénfelvétel

Dectin-1

β-glukán

DC, Langerhans-sejt

antigénfelvétel, T-sejt kölcsönhatás

Fc-receptorok

FcγRI (CD64)

IgG, IgG-IC4

vér DC

Nagy affinitású IgG kötés

FcγRIIA/B (CD32)

IgG-IC

DC-alpopulációk

DC aktiváció, gátlás

FcγRIII (CD16)

IgG-IC

moDC

ADCC

FcαR (CD89)

IgA-IC

moDC, interstitiális DC

aktiváció

FcεRI

IgE

DC

nagy affinitású IgE-kötés, aktiváció

FcεRII (CD23)

IgE-IC

DC-alpopulációk

kis affinitású IgE-kötés, aktiváció

Komplementreceptorok

CR3 (CD11b/CD18)

iC3b

makrofág, DC

opszonizált Ag fagocitózisa

CR4 (CD11c/CD18)

iC3b

makrofág, DC

opszonizált Ag fagocitózisa

C1qR (CD91/CRT)

C1q

makrofág, DC

opszonizált apoptotikus sejt fagocitózisa

Scavenger receptorok

 

SR-A I/II

LPS (lipid-A), LTA

makrofág, DC

baktériumok és apoptotikus sejtek fagocitózisa

MARCO

LPS, acetilált-LDL

makrofág

baktériumok fagocitózisa

CD36

PS, oxidált lipoproteinek

makrofág, DC

fagocitózis, lipid homeosztázis


Az Fcγ-receptorok jellegzetes, sejttípustól függő megoszlása szintén szabályozó funkciót tölt be (4. és 13. fejezet). A makrofágokon és DC-ken megjelenő IgG-t kötő receptor, az FcγRIIa hatékony antigén-felvételt és antigén-prezentációt biztosít, míg az internalizációt nem közvetítő FcγRIIb gátolja a B-limfociták funkcióit (4. és 14. fejezet). A follikuláris dendritikus sejteken (FDC) megjelenő Fcγ-receptor az antigén sejtfelszíni bemutatásának kedvez (lásd 3. és 14. fejezet). A szintén IgG-t kötő neonatális Fc-receptor (FcRn) az epitélsejtek felszínén expresszálódik, és az immunkomplexeket transzcitózissal juttatja az epitélium környezetében található rezidens DC-k számára is hozzáférhető lamina propriába (lásd 4. fejezet). A lipidek felvételében elsősorban a scavenger receptorok (SR) vesznek részt, de lipidkötő és internalizáló sajátsággal egyes C-típusú lektinek is rendelkeznek (12.2. táblázat, 4. fejezet). Az antigén-feldolgozás során képződő, endogén hősokk-fehérjékhez kapcsolt peptidek a HSP-receptorként is működő CD91/LPR1-hoz (LDL-Receptor related protein) kötődve is bejuthatnak a hivatásos APC-kbe.

A hivatásos APC-k fagocitáló képességükben jelentősen eltérnek egymástól. A B-sejtekkel ellentétben a monociták, makrofágok és DC-k hivatásos fagocitaként működnek, és képesek apoptotikus szöveti sejteket, mikrobákat, vagy inert részecskéket is felvenni. Az apoptotikus sejten bekövetkező membránváltozások elősegítik a makrofágok és DC-k általi felismerést és internalizációt, majd a bekerülő sejttartalom feldolgozását és bemutatását. Az apoptózis és a bekebelezés szinkronizált lépésekben zajlik le, és a fiziológiás sejthalállal elpusztult sejtek folyamatos felvétele fontos szerepet játszik a saját szövetekkel szembeni immunológiai tolerancia kialakításában és fenntartásában. Ezzel szemben a vírussal vagy intracelluláris baktériumokkal fertőzött sejtek pusztulása, majd fagociták általi internalizációja a patogén eredetű peptidek bemutatásának, és az adaptív immunválasz kiváltásának leghatékonyabb módja (lásd később). Az élő sejtek által kibocsátott exoszómák bekebelezése az antigénfelvétel speciális módja. A DC-k és a B-limfociták arra is képesek, hogy a szomszédos élő sejtekből membránfragmentumokat „szakítsanak le”, ami elősegítheti a fertőzőképes vírusok élő sejtekbe történő átvitelét.

A peptidek megkötésére alkalmas MHC-II-molekulák sejten belüli szállítása

A HLA-DR, -DQ és -DP molekulák α- és β-láncai a membránhoz kötött riboszómákon szintetizálódnak és ezzel egyidejűleg az ER-membránjába ágyazva dimereket képeznek. Az α- és β-láncokkal együtt koordináltan szintetizálódó harmadik polipeptidlánc, az immunglobulin szupergéncsaládba tartozó invariáns lánc (Ii, CD74) is kötődik a dimérhez az ER-ben (12.3. és 12. 5. ábra).

12.5. ábra. Exogén antigének prezentációja. Az MHC-II-membránfehérjék polimorf α- és β-láncai az ER-ben szintetizálódnak. A két lánc megfelelő párosodását a szintén az ER-ben képződő Ii biztosítja. Az Ii chaperonként működve a peptidkötő helyet az ER-ben előforduló peptidek számára nem hozzáférhető konformációban tartja. Az Ii másik fontos funkciója, hogy az α- és β-láncból álló MHC-II-dimereket az endolizoszóma-rendszer vezikulumaiba irányítja. Itt az Ii-t a savas proteázok fokozatosan hasítják, de végső hasítási terméke, a CLIP mindaddig az MHC-II peptidkötő helyén marad, amíg azt egy jobban illeszkedő peptid le nem szorítja. A CLIP-peptidcserében fontos chaperonszerepet töltenek be az endo-/lizoszóma rendszer vezikulumainak (CIIV/MIIC) membránjában megjelenő MHC-szerű nem polimorf HLA-DM-fehérjék. Az MHC-II- és a HLA-DM-molekulák nem tesznek különbséget az APC által felvett saját és idegen fehérjékből származó peptidek között, így ezek MHC-II-vel alkotottt komplexei egyaránt megjelennek a sejtmembránban.

A nem polimorf Ii-lánc 3 fontos funkciót lát el:

– chaperonként működve elősegíti az α- és β-láncból álló dimerek képződését

– kapcsolódása úgy módosítja az újonnan képződő MHC-II-molekulák peptidkötő helyét, hogy az nem alkalmas az ER-ben jelen lévő peptidek megkötésére

– az Ii N-terminális, citoplazmatikus doménjének kettős, leucin típusú irányító szekvenciája az MHC-Ii komplexeket az endocitotikus út felé irányítja, és ott időlegesen visszatartja azokat, ezáltal megakadályozva a peptidet még nem tartalmazó MHC-II-molekulák sejtfelszínre jutását

Az endo/lizoszóma közegében az Ii-lánc a savas proteázok hatására több lépésben lehasad, és így az MHC-II-molekula kötőhelye szabaddá válik az exogén antigénekből ugyanitt keletkező peptidek befogadására. Az MHC-fehérjék az endo/lizoszóma rendszer vezikulumaiban halmozódnak fel, és ez lehetővé teszi, hogy minél több, a külső környezetből bekerült, exogén fehérjékből származó peptiddel találkozzanak. Ezt követően a kötőhelybe jól illeszkedő, saját vagy idegen peptidek által stabilizált MHC-II-molekulák a sejtfelszínre jutnak, és a megkötött peptideket bemutatják a Th-sejtek számára.

Az Ii minden hivatásos APC-ben előforduló fehérje, amelynek több lépéses enzimatikus lebontása végül a közös MHC-II ligandumként viselkedő CLIP-et (CLass II-associated Invariant-chain Peptide) eredményezi. Az Ii emésztését az intakt fehérjéket is bontani képes aszparagin-specifikus endopeptidáz és más enzimek indítják el, míg a további hasítási lépéseket B-sejtekben és DC-kben az S-, a tímuszban az L-katepszin végzi. Makrofágokban ezen enzimek részvétele nélkül is végbegy az Ii degradációja. A sejttípustól függő különbségek mellett az MHC-II-molekula haplotípusa is befolyásolhatja az Ii lebontásának folyamatát.

Az exogén fehérjék lebontása

Az exogén antigén-prezentációs út során a felvett fehérjék lebontása a korai és késői endoszomáktól a lizoszomák felé haladva egyre kedvezőbb körülmények között zajlik le. A fagoszómák először a korai és késői endoszómákkal, majd a lizoszómával fuzionálnak. Itt az erősen redukáló közeg a diszulfid-hidak hasításához, a savas környezet (pH=4,5–6.0) pedig a fehérjék denaturációjához vezet. Az ily módon módosult fehérjék a magas koncentrációban jelenlévő savas cisztein- és aszparaginsav-proteázok hatására fragmentumokra, majd aminosavakra hasadnak. Az antigén-feldolgozás szempontjából az endo- és lizoszómákban található legfontosabb enzimek a katepszinek, melyek közül az endoproteinázként működő katepszin-D, -L és -S, valamint az exopeptidáz-B kitüntetett szerepét igazolták.

Az MHC-II-molekulákhoz kötődni képes peptidek képződésének pontos helye még ma sem ismert. Bár a fehérjelebontás elsődleges helyszíne a késői endoszóma és a lizoszóma, itt a legtöbb sejttípusban a fehérjék gyorsan aminosavakra bomlanak, és a membránfehérjék csak kis hatékonysággal és lassan jutnak a sejtfelszínre. Ezzel ellentétben a korai endoszómák folytonos és dinamikus kapcsolatban állnak a sejtmembránnal, viszont az MHC-II-molekulák nem itt halmozódnak fel. B-limfocitákban és makrofágokban először speciálisnak hitt multivezikuláris, MHC-II-molekulákban gazdag kompartmentumokat (MCII) mutattak ki, de ezek a késői endoszomáktól és a lizoszomáktól nehezen voltak elkülöníthetők. DC-kben ezektől eltérő felépítésű és funkciójú, endoszómaszerű vezikulumok (CIIV – Class IIVesiculum) jelenlétét igazolták, amelyek invariáns láncot már nem hordozó MHC-II-molekulákat tartalmaztak. A BCR által internalizált antigének egy kis hányada szintén ilyen típusú vezikulumokba jut, és jelentősen elősegíti a B-sejtek általi antigén-prezentáció hatékonyságát.

Makrofágokban a fagoszóma savanyodása gyors folyamat, ami a lizoszomális enzimek aktivációjához, antimikrobiális toxicitáshoz és a fehérjék teljes lebomlásához vezet. Ezt elsődlegesen a vakuoláris ATP-áz közvetíti, amely a citoplazmából protonokat emel át a vezikuláris rendszerbe, de a folyamatban feszültség-kapuzott proton csatornák is részt vesznek. Dendritikus sejtekben a savanyodási folyamat kisebb mértékű, és a reaktív oxigén gyökök (ROS) képződése csupán 2-5 %-a a makrofágokban mérhetőnek. Ezáltal DC-kben – a makrofágokkal ellentétben – limitált fehérjelebontás történik, ami a CD8+ T-limfociták számára történő keresztprezentáció során elengedhetetlen. E folyamat esetében ugyanis a kívülről felvett antigéneknek úgy kell átjutniuk az endo/fagoszóma rendszeren, hogy a részleges lebontást követően a proteaszómában a T-sejtek által felismerhető peptidek képződjenek.

Az MHC-II – peptid komplexek kialakulása az endo/lizoszómában

Az MHC-II-molekulák peptidekkel való feltöltésének alapvető kérdése, hogy a fehérje degradáció és a peptidek kötődése az endo/lizoszómában egymást követően vagy egyidőben zajló folyamatok-e. A kötőhelybe illeszkedő, leggyakrabban 13–21 aminosavból álló átfedő peptidek nem mutathatók ki az MHC-II-molekulákban gazdag vezikulumokban, hiszen a nagy mennyiségben jelenlévő savas proteázok aktivitása miatt életidejük feltételezhetően rövid. Az is lehetséges, hogy az MHC-II nyitott kötőhelye elsősorban nagy fehérje fragmentumokat fogad be, és a kis specificitású endo- és exopeptidázok szerepe nem elsősorban a lebontás, hanem a „kilógó” végek levágása. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, miszerint az endo/lizoszóma proteázok összetétele nem sejttípus-specifikus, és a lebontás és peptidkötés aránya feltehetőleg az egyedi fehérjék sajátságaitól függ. Egyes fehérjék esetében a savas közegben végbemenő konformációváltozás, másoknál a diszulfidhidak redukciója, vagy az N-glikozilált aszparagin hozzáférhetősége játszik elsődleges szerepet a fehérje lebontásában. Igazolt, hogy a különböző típusú APC-kben a lizoszomális degradáció mértéke jelentősen eltér egymástól. A makrofágok gazdag lizoszomális enzimkészlettel rendelkeznek, ami elősegíti a bekebelezett patogének gyors lebomlását. Ezzel ellentétben az erős MHC-II-kifejeződéssel jellemezhető B-limfocitákban és DC-kben lényegesen alacsonyabb a lizoszomális enzimek mennyisége. Ennek biológiai jelentősége abban áll, hogy a korlátozott lizoszomális enzimaktivitás elősegítheti az MHC-–peptidkomplexek pH-függő képződését.

A CLIP leválását, az MHC-II peptidkötő helyének szabaddá válását és az exogén fehérjékből származó peptidek kötődését a chaperonként is működő humán HLA-DM (egérben H2-M) katalizálja, mely nem polimorf MHC-II-szerű fehérje. Az MHC-II-molekulák peptiddel történő feltöltése során a HLA-DM molekulák katalizáló, chaperon, és peptidet módosító hatással is rendelkeznek. Jelenlétük és működésük fokozza a CLIP leválását az MHC-II-molekulák peptidkötő zsebéből, és elősegíti a savas vezikulumokban képződő peptidek illeszkedését. Mivel a HLA-DM-fehérjék nem képesek peptidek kötésére, nem peptidszállítóként működnek, hanem katalitikus aktivitással rendelkeznek, ahogy ezt a peptid csere enzimreakciókhoz hasonló kinetikája is igazolja. A folyamat 4,5–5,0 pH-s közegben a leghatékonyabb, aminek során a HLA-DM/H2-M-molekulák átmenetileg stabilizálják az üressé vált MHC-II peptidkötő helyét, és a molekulát megvédik a denaturációtól és aggregációtól.

A hivatásos APC-kben az Ii-láncot és a HLA-DM-fehérjét kódoló gének transzkipciójának szabályozását az MHC-I- és MHC-II-gének regulációjában is kulcsszerepet játszó CIITA transzaktivátor fehérje irányítja (9. fejezet). A koordinált szabályozás eredményeként ezek a fehérjék az aktivált hivatásos APC-kben az MHC-II-molekulákkal együttesen biztosítják a hatékony antigén-bemutatást.

Érett DC-kben az alacsony pH elősegíti a fehérjefragmentumok kötődését, az Ii degradációját, a HLA-DM által katalizált peptidcserét és a diszulfidhidak felbomlását az IFNγ által indukált lizoszomális tiol-reduktáz hatására. Az IFNγ által indukált katepszin-S kedvez a CLIP képződésének és az MHC-II-molekulák sejtfelszínre szállításának. A sejtfelszíni MHC-II-molekulák kis hányada (10–20%) a sejtmembránból újra visszajut az endoszómákba, ahol a fenti mechanizmusok révén ismét lehetőség nyílik a már kötött peptidek kicserélésére. Bizonyos kórokozók (Helicobacter, Mycobacterium) a pH növelése révén gátolják az endoszomális proteolízist és ez által az antigén-bemutatás folyamatát is. Mindemellett az MHC-II-peptidkomplexek képződését a poszttranszlációs módosítások is befolyásolják.

Érett DC-ekben az MHC-II-molekulákban gazdag belső vezikulumokból képződő transzport tubulusokon (CIIV) át – a sejtmembránnal való fúziót követően – az MHC-II-fehérjék a sejtfelszínre jutnak. A DC-k érését a klatrin-mediált útvonal további működése mellett az endocitózis gátlása és a további antigénfelvétel leállítása kíséri, miközben előtérbe kerül az MHC-II-molekulák sejtfelszíni kifejeződése. Az MHC-II-peptidkomplexeket tartalmazó MVB a sejtmembránnal is fuzionálhat, aminek eredményeként a belső vezikulumok „exoszómák” formájában („lizoszomális exocitózis”) leválnak a sejtről. Ezek a membránnal határolt kisméretű részecskék a T-limfocita aktiválást biztosító komponenseket is hordoznak, és így képesek az immunválasz elindítására is. Az exoszómákat vagy az elhaló, antigént, illetve patogéneket szállító DC-ket a közeli nyirokcsomókban más DC-k is felvehetik, tovább növelve az antigéntranszport hatékonyságát.

Összefoglalva megállapítható, hogy az MHC-I és az MHC-II-molekulák által közvetített antigén-bemutatást biztosító útvonalak potenciálisan bármely fehérje számára hozzáférhetők. Az antigén-bemutatás hatásfoka elsősorban a kétféle MHC molekula eltérő peptidkötő sajátságainak, az antigén egyedi tulajdonságainak és az antigén bemutatásban résztvevő APC-k funkcionális képességeinek a függvénye. Az endogén vagy exogén antigénekből keletkező peptidek MHC-molekulákhoz való kötődése mindig kompetitív körülmények között történik, hiszen a saját fehérjék lebontása és a saját peptidek képződése állandó folyamat. Így az antigén-prezentáció során az antigénből származó peptidek bemutatása – az antigén viszonylagos mennyiségétől függően – mindig a saját fehérjékből származó peptidek sejtfelszíni megjelenítésével együtt történik. Becslések szerint ha egy MHC-I-molekulákat kifejező sejt mintegy 10 – 100 ezer MHC-fehérjéje közül csupán minden ezredik mutatja be ugyanazt az antigén-eredetű peptidet, akkor azt a T-limfociták már képesek érzékelni. A sejtfelszíni MHC-molekulák – a kötött peptid által stabilizált konformációjuknak köszönhetően – rendkívül stabilak, és a ligandum disszociációja nagyon lassú. A peptidet „eleresztő” sejtfelszíni MHC-I-molekulák azonnal szétesnek, a β2m leválását követően az α-lánc gyorsan internalizálódik, és az endo/lizoszóma környezetben lebomlik. Ezek a mechanizmusok funkcionális szempontból azért fontosak, mert megakadályozzák azt, hogy az extracelluláris fehérjelebontási lépések, vagy a sejtfelszíni MHC-peptid komplexek disszociációja során folyamatosan képződő peptidek visszakötődhessenek és zavarják az antigén-bemutatás folyamatát. Intracelluláris kórokozók esetében ez a mechanizmus azt is biztosítja, hogy a nem fertőzött APC-k a T-limfociták célpontjaivá váljanak.