Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az MHC és betegségek kapcsolata

Az MHC és betegségek kapcsolata

Az MHC-gének teljes hiányával járó betegségek az emberi populációban nincsenek, ami arra utal, hogy MHC-gének által kódolt fehérjék hiánya végzetes a magzat fejlődésére. Az MHC-II-gének teljes vagy részleges hiányával járó ritka betegség az autoszomális recesszív öröklésmenetet mutató „meztelen limfocita szindróma” (Bare Lymphocyte Syndrome, BLS), amely az elsődleges immundeficienciák közé sorolható (lásd 21. fejezet). E kórkép jellemzője, hogy a betegek semmilyen sejtjén nem lehet kimutatni felszíni MHC-II-molekulákat, és a legtöbb esetben a megfelelő mRNS sincs jelen. Ezért a genetikai hiba feltételezhetően a génátírás szintjén keletkezik, és olyan szabályozó mechanizmusokat érint, amelyek mind a konstitutív, mind pedig a regulált szintézisért felelősek. A BLS-betegekből izolált B-limfociták genetikai elemzése igazolta, hogy a csökkent MHC-II-expresszióért nem az MHC-gének hibás működése, hanem vagy az RFX nukleáris faktor hibája, vagy pedig a CIITA reguláló fehérjét kódoló gén mutációja a felelős (9.12. ábra).

9.12. ábra. Az MHC-I- és MHC-II-gének átírásának szabályozása . A génátírás szabályozásában az MHC-gének promoter régiójában található közös és egyedi DNS-régiókhoz kötődő transzkripciós faktorok vesznek részt. Az MHC-I-régióban elhelyezkedő MHC-I, valamint az MHC-II-régióban található szerkezeti gének átírásának szabályozásában alapvető szerepet játszik az IFNγ-receptor által kiváltott és a JAK/STAT fehérjék által közvetített jeltovábbítás. A citoplazmatikus STAT1-monomerek a JAK1- és JAK2-kinázok aktiválódásának hatására foszforilálódnak, aktivált dimereket képeznek, és a sejtmagba jutva indukálják az IRF-1 transzkripciós faktort, amely az MHC-I- és MHC-II-gének átírásához egyaránt szükséges. A CIITA koaktivátor fehérje az MHC-II-génátírás fontos szabályozója. Az MHC-I-gének expressziójának szabályozásában a TNFα az NFκB transzkripciós faktor indukcióján keresztül szinergista hatást vált ki, ami a citokinek együttműködésének egyik szemléletes példája. Az aktiválódott transzkripciós faktorok az ábrán feltüntetett DNS-szakaszokhoz kötődve fejtik ki hatásukat.

A mintegy 1000 ismert, ritka örökletes betegség kialakulásáért felelős gén mellett a sokkal gyakoribb, de többféle DNS-variáns együttes jelenlététől és környezeti hatásoktól is függő poligénes betegségek esetében a genetikai variációk tényleges hatása ma még kevéssé ismert. A klasszikus MHC-gének és több betegséggel szembeni érzékenység vagy rezisztencia között már korábban kimutattak asszociációt. A legtöbb esetben az egy adott populációban észlelt haplotípus-asszociációt más populációkban nem lehetett igazolni, de más alléllek szerepét igen. Az MHC különböző kóros folyamatokkal, elsősorban fertőző és autoimmun betegségekkel mutat asszociációt, egyes esetekben a betegség kiváltó tényezője is lehet. Mivel az MHC-hez asszociált betegségek többségénél a kórkép kialakulása számos tényezőtől függ (multifaktoriális), a több MHC-haplotípust azonosító LD miatt a betegséget okozó vagy az asszociációért felelős lókusz meghatározása még akkor is nehéz, ha a betegség és az MHC-asszociáció már igazolt. Így pl. reumatoid artritiszben a HLA-DRB1-allélek mellett sikerült a gyulladási folyamatokhoz társuló az NFκB jelátviteli útvonalban szerepet játszó NFKBIL1-lókuszt második génként azonosítani. A klasszikus MHC-komplexen kívül található HFE (High in iron) gén kapcsoltsági eltolódást mutat a HLA-A-allélekkel, és a gén károsodása a szöveti vas lerakódásával járó hemokromatózis betegséghez vezet. Ennek hátterében az áll, hogy a gén egyik gyakori hibája következtében nem jöhet létre az MHC-I-szerű fehérjelánc β2m-nal való kapcsolódása, ami fontos a peptid megkötésére nem alkalmas, de a vasabszorpcióra képes fehérje sejtfelszíni megjelenéséhez.

Az autoimmun betegségek iránti hajlam általában a nagy gyakorisággal előforduló allélokkal mutat összefüggést. Ha figyelembe vesszük az autoimmun betegségek allélfrekvenciájához viszonyított ritka előfordulási arányát, arra következtethetünk, hogy a genetikai hajlam mellett külső környezeti tényezők is fontos szerepet játszanak a betegség kiváltásában. Ezt az összefüggést és bizonyos kórokozók szerepét a patogenezisben egyre több autoimmun kórképben igazolták. A fertőző betegségeket okozó patogének rendkívül összetett antigénszerkezetéből és az emberi populációk nagyfokú heterogenitásából adódóan a kórokozók elleni immunválasz MHC-függése nehezen igazolható, de néhány esetben sikerült erre utaló összefüggéseket találni.

Kelet-Afrikában a HLA-DRB1*0101 allélt hordozó egyedek rezisztensek a Plasmodium falciparum által okozott súlyos maláriával szemben, míg Nyugat-Afrikában a rezisztenciát biztosító allél a HLA-DRB1*1302. Feltételezhető, hogy ez az összefüggés a földrajzilag elhatárolható területekre jellemző parazitaváltozatok HLA-DR által felismert epitópjai közötti különbségek hatására kialakult szelekció eredményét tükrözi.

Az MHC-II-fehérje peptidkötő helyének hasonlóságára és a horgonyzó aminosavak kiemelt szerepére vonatkozó szerkezetkutatási eredmények alapján feltételezhető, hogy a peptidek illeszkedését biztosító oldalláncok határozzák meg egy adott MHC-II allotípusú molekulához kötődő peptidek körét, és a különböző betegségekkel szembeni érzékenység vagy protektivitás szoros asszociációját bizonyos MHC-II-típusokkal.

Ilyen betegség a narkolepszia, ami nappali álmossággal és éjszakai alvászavarokkal jár (gyakorisága 0,02–0,05%). E kórkép egyetlen eddig ismert kockázati faktora a HLA-DQA1*0102/B1*0602 (DQ6.1) allél jelenléte, amely a betegek 90–100%-ában jelen van. Mivel a szerkezetileg nagyon hasonló HLA-DQA1*0102/DQB1*06011 (DQ6.2) allél védelmet nyújt a betegség kialakulásával szemben, felmerült annak lehetősége, hogy e komplex idegrendszeri betegség hátterében autoimmun folyamat áll, és az érzékenységet peptidkötésbeli különbségek okozzák. Az autoreaktív folyamatok célpontja még nem ismert, de az alvásszabályozásban résztvevő, neuronok által termelt hipokretin neurotranszmitter N-terminális aminosav szakaszáról igazolták, hogy eltérő módon kötődik a két ellentétes hatású MHC-II-molekulához. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a hormon szintje a narkolepsziás betegek liquorjában az egészségesekhez képest csökkent.

A cöliakia a vékonybél autoimmun megbetegedése (gyakorisága 0,5-1,0%), amelynek kiváltó oka a gabonafélék gluténfehérjéjéből származó α-gliadin. A betegek 90%-ára a HLA-DQA1*0501/DQB1*0201 (DQ2), 5%-ára a HLA-DQA1*0301/DQB1*0302 (DQ8) allélek jelenléte jellemző. A gyulladt bélben megnövekedett transzglutamináz-aktivitás a prolinban gazdag gluténpeptidek deamidációját eredményezi, a módosított glutaminsav-tartalmú peptidek jól kötődnek a DQ2 és DQ8 MHC-II-molekulákhoz, és specifikus T-limfociták aktivációját és autoimmun folyamatot váltanak ki.

Az I. típusú diabétesz (gyakorisága 0,06-0,15%) hátterében szintén autoimmun folyamat áll, amelynek eredményeként a hasnyálmirigy inzulintermelő β-szigetsejtjei a sejtes immunválasz célpontjává válnak. A betegséggel szembeni érzékenység szintén a DQ2- és DQ8-allélek jelenlétével mutat asszociációt, de hasonló összefüggést találtak a HLA-DRB1*0401 és HLA-DRB1*0405 allélekkel, míg a HLA-DRB1*0403 védő szerepét igazolták. A szerkezeti vizsgálatok a P4 kötőzseb szerkezeti rokonságának szerepét igazolták a humán DQ2, DQ8 és az egér H2-IAg7 szuszceptibilitási gének és az inzulin peptidkötése között. A peptidkötést a β-lánc 57. poziciójában található alanin, míg a protekciót ugyanezen a helyen található aszparaginsav határozza meg.

A reumatoid artritisz az ízületek krónikus gyulladásos betegsége (gyakorisága ~1%). A betegek 90%-ában a HLA-DRB1*0401 (DR4.1), HLA-DRB1*0404 (DR4.4) vagy HLA-DRB1*0101 (DR1) jelenlétét igazolták. Ezek az allotípusok a HLA-DR molekula β- láncának 67–74 aminosavaiban megegyeznek (közös epitóp), míg a nagyon hasonló, de védő vagy semleges hatású HLA-DRB1*0402 allél által kódolt, különböző peptidkötő képességgel rendelkező MHC-II-molekula a 70. és 71. aminosavban eltér ezektől. Az autoimmun T-sejtek egyik célpontja a II. típusú kollagén, melynek 261–273 szekvenciája kiemeleten fontos a savas aminosavakat befogadó P4-kötőhelybe illeszkedés szempontjából, és magyarázatot nyújt a citrullinált arginin aminosavat hordozó peptidek kötődésére is.

A szklerózis multiplex a mielinhüvely komponensei (Myelin Basic Protein – MBP, ProteoLipid Protein – PLP, Myelin Oligodendrocyta Glycoprotein – MOG) ellen irányuló, autoimmun eredetű központi idegrendszeri betegség (gyakorisága 0,1%). Kialakulása erős összefüggést mutat a HLA-DRA5*0101/DRB5*0101 (DR2a) és a HLA-DRA1*0101/DRB1*1501 (DR2b) allélek jelenlétével. Mindezek alapján az egyes kötőzsebek alakja, töltésviszonyai és a kölcsönható peptidekkel kialakított H-hidak és egyéb másodlagos kötések határozhatják meg bizonyos saját peptidek illeszkedését és válthatják ki az autoimmun folyamatot.

Új eredmények igazolták, hogy az MHC-I- és a KIR-molekulák egymástól függetlenül kialakuló nagyfokú genetikai polimorfizmusa az NK-sejtek eltérő mértékű gátlásához és/vagy aktivációjához vezethet, így számos immunológiai folyamatra lehet hatással. Így a HLA-C és a KIR-gének haplotípusainak kombinációja befolyásolhatja a terhesség kimenetelét, (preeclampsia és ismétlődő abortusz), bizonyos vírusfertőzések lefolyását (hepatitis C), egyes autoimmun kórképekkel (pl. pszoriázis, pszoriázisos artritisz) szembeni érzékenységet, és az allogén csontvelő átültetésének kimenetelét. Ez az összefüggés felveti annak a lehetőségét, hogy az MHC-I- és a KIR-molekulák sokféleségének kölcsönhatása a járványszerű fertőzések során elősegítheti a reprodukciót, és így kedvezően hat a populáció növekedésére.