Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az MHC-fehérjék sejtfelszíni megjelenésének gátlása vírussal fertőzött és tumoros sejtekben

Az MHC-fehérjék sejtfelszíni megjelenésének gátlása vírussal fertőzött és tumoros sejtekben

A gyorsan osztódó daganatsejtek és a vírussal fertőzött sejtek egyik leghatékonyabb rejtőzködési lehetősége a citotoxikus T-sejtek által való felismerés és citolízis elől az MHC-I fehérjék korlátozott vagy teljesen gátolt sejtfelszíni kifejezése. Többféle tumorsejt, így melanoma és különböző karcinómasejtek esetében igazolták, hogy elsősorban az áttétek képzésére hajlamos rákos sejtek nem, vagy csak nagyon kis számban fejeznek ki MHC-I-molekulákat. Ennek hátterében vagy a β2-mikroglobulin, vagy pedig az α-láncot kódoló gén valamilyen hibája áll. Az első esetben egyáltalán nem jelennek meg sejtfelszíni MHC-I-molekulák, és ez az egyedre jellemző összes allél (HLA-A, -B, -C) hiányával jár, míg az α-láncot érintő mutációk általában csak az egyik MHC-I-lókuszon jönnek létre. Így az MHC-I-molekulák expressziójának defektusa lókusz- vagy allélspecifikus (tehát vagy a HLA-A, vagy a HLA-B, vagy pedig a HLA-C adott alléljának a terméke hiányzik a sejtfelszínről). A genetikai elváltozások vizsgálata során deléciós mutánsokat és pontmutációval magyarázható hibákat is találtak. Emellett a génátírás, a transzláció, vagy a fehérjeszintézis szintjén történő változás is okozhatja a β2m vagy az α-lánc nem megfelelő szintézisét. A szállítási folyamatok gátlása az MHC-I-molekulák sejtfelszínre kerülését akadályozza meg, miközben az MHC-I sejten belüli halmozódását idézi elő. Néhány tumorsejtben a TAP1/2 gének hibás működését is igazolták, ami delécióval vagy pontmutációval magyarázható. A génátírás, a transzláció, vagy a fehérjeszintézis lépéseiben történő változások szintén okozhatják a β2m vagy az α-lánc nem megfelelő megjelenését, gátolt intracelluláris transzportját. Ez utóbbi esetben az MHC-I-molekulák a sejten belül halmozódnak fel, de a sejtfelszínre nem juthatnak ki. Néhány esetben a TAP1/2-gének hibás működése igazolódott, ami szintén az MHC-I sejtfelszíni expressziójának gátlását eredményezheti (lásd 12. fejezet).

Az MHC-I-termékek sejtfelszíni megjelenésének csökkenése vagy teljes hiánya értelemszerűen gátolja a tumorspecifikus Tc-sejtek felismerő és effektor működését. Ugyanekkor az MHC-I hiánya kedvezhet az NK-sejtek által közvetített citotoxikus folyamatok elindításának, mivel egyes MHC-allélok elvesztése felszabadíthatja az NK-sejtek működését a gátló hatás alól (lásd 13. fejezet). Az epidemiológiai adatok alapján az MHC-I-fehérjék korlátozott megjelenése a metasztázisokban rossz prognosztikai jelnek tűnik, és esélytelenné teszi a tumorspecifikus T-sejtek aktiválásán alapuló tumorellenes immunterápiás beavatkozásokat (lásd 22. fejezet).

Perzisztáló emberi és állati vírusok (pl. adeno-, herpesz-, retro- és papilloma vírus) a több millió éves együttélés és koevolúció során az antigénprezentációt gátló mechanizmusokat fejlesztettek ki, melyek egyik kiemelt célpontja az MHC-I és MHC-II-molekulák peptidet prezentáló funkciója. Így különböző patogének gátolhatják a proteaszoma enzimatikus aktivitását, a TAP-fehérjék transzporterfunkcióját vagy az MHC-molekulák sejten belüli transzportját. Az ezeket a mechanizmusokat közvetítő virális fehérjéket, a gátlás mechanizmusát a 9.5. táblázatban foglaltuk össze.

9.5. táblázat - 9.5. A vírusok antigén-prezentációt befolyásoló hatásai

Vírus

Vírus gén/fehérje

Mechanizmus

Az antigénátalakítás gátlása

HCMV

pp65

Gátolja az IE-fehérje lebontását

EBV

EBNA-I (gly-ala repeat)

Gátolja a proteaszoma általi fehérjelebontást

A TAP funkciójának gátlása

HSV

ICP47

Gátolja a TAP citoszolikus peptid kötő doménjét

HCMV

US6 transzmembrán-fehérje

Az ER-membránban gátolja a TAP funkcióját

Az MHC-transzport és sejtfelszíni megjelenés gátlása

Adenovírus

E3-I9K

Az MHC-I-molekulákat visszatartja az ER-ben

HCMV

US3

Az MHC-I-molekulákat visszatartja az ER-ben

MCMV

Ml52

Az MHC-I-molekulákat visszatartja az ER-ben

HCMV

US2, US11

Az MHC-I-molekulákat a citoszolba, a degradációs útra írányítja

HIV

Nef

Endocitózissal a sejtfelszíni MHC-I-molekulák a transz-Golgiban halmozódnak fel

HIV

Vpu

MHC-I-degradáció

HCMV

HCMV

MHC-II-expresszió gátlása monocitákban

BPV

E6

Gátolja az MHC-II-molekulák transzportját

Virális immunmoduláló fehérjék megjelenése

HCMV

UL18

Fokozza az NK-közvetített sejtoldódást, gátolja a monociták és B-sejtek aktivációját

MCMV

ml44

NK-sejtekre, monocitákra hat

Citokinek antigén-prezentációt módosító hatása

Adenovírus

EIA

a JAK/STAT jelátvitel gátlása

HCMV

?

a JAK/STAT jelátvitel gátlása

MCMV

?

IFN-mediált MHC-II-expresszió gátlása

EBV

BCRFI

Virális IL-10 homológ, csökkenti a TAP- expressziót