Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az MHC-molekulák sejtfelszíni megjelenésének szabályozása

Az MHC-molekulák sejtfelszíni megjelenésének szabályozása

Az MHC-I- és az MHC-II-gének megjelenése az egyedfejlődés során és a felnőtt szervezet szöveteiben jelentősen különbözik egymástól. A gének átírásának szabályozása szintén eltérő módon történik, de közös regulációs utak is ismertek.

Az MHC-I-molekulákat alkotó α-lánc és a β2m hasonló cisz-reguláló elemeket tartalmaz, ezért a két lánc szintézise koordinált szabályozás alatt áll. Az MHC-I-molekulák minden magvas sejtben megjelennek, és expressziójuk fokozódik bizonyos citokinek, pl. az IFNγ és a TNFα hatására. Az MHC-I-gének promoter régiója a génátírás beindításához szükséges általános elemeken kívül számos szabályozó, konzervatív DNS-szakaszt is tartalmaz, melyek a polimorf és a nem-polimorf MHC-gének esetében azonosak. Ezek közül legfontosabb a két NFκB (Nuclear Factor κB) kötőhelyet tartalmazó „A” régió és az I. típusú IFN-ok hatására aktiválódó ISRE (Interferon Stimulated Response Element) (9.12. ábra). Az ISRE-hez kötődő IRF-1 (Interferon Regulatory Factor) az MHC-I-génátírás aktivátora, míg más nukleáris faktorok repressziót idéznek elő. Az IRF-1 gén indukcióját a JAK/STAT jelátviteli útvonalon elinduló sejtaktiváció váltja ki (l. 6. fejezet). A foszforilált STAT1-dimerek egy másik fehérjével komplexet képezve szabályozzák a génátírást, a TNFα az NFkB indukcióját váltja ki, és így az IRF-et indukáló IFNγ citokinnel szinergizmusban fokozza az MHC-I α-láncának szintézisét (9.12. ábra).

Az MHC-II-molekulák konstitutív módon csak a hivatásos APC-ekben jelennek meg, de szintézisük számos más sejtben is kiváltható (12. fejezet). Az MHC-II polipeptidláncainak transzkripcióját leghatékonyabban az IFNγ indukálja, amit in vivo körülmények között az NK-sejtek, az αβ TCR-t hordozó Th1 és a γδ TCR-t hordozó T-limfociták termelnek (lásd 13. fejezet). Az MHC-II-gének promoter régiójában található konzervatív X, X2 és Y régiókhoz az RFX-, az X2bp- és az NF-Y-fehérjék kötődnek, melyek multiprotein-komplexet alkotva idézik el az MHC-II-gének koordinált transzaktivációját. Az X2-boxhoz eltérő affinitással kötődő faktorok az egyes MHC izotípusok (HLA-DR, DP, DQ) eltérő kifejeződéséért felelősek. A Class II TransActivator (CIITA) koaktivátor fehérje, amely közvetlenül nem kötődik a DNS-hez, de az RFX közvetítésével kapcsolódik a multiprotein komplexhez, elengedhetetlenül szükséges az MHC-II-gének aktiválásához. Az RFX minden sejtben jelen van, míg a CIITA csak a hivatásos APC-kre jellemző, de IFNγ hatására más sejtekben is megjelenhet. A CIITA koaktivátor az MHC-II-, az Ii-lánc- és a HLA-DM-molekulák szintézisét is szabályozza, így fontos szerepe van az exogén antigénprezentációs útvonal koordinálásában (lásd 12. fejezet). A B-limfociták plazmasejtté differenciálódása együtt jár az MHC-II-molekulák expressziójának csökkenésével, ami a CIITA-fehérjeátírás megszűnésének következménye. A TGFβ-citokin (lásd 5. fejezet) a CIITA IFNγ-mediált indukcióját gátolja, és így csökkenti az MHC-II megjelenését. Az MHC-II-expressziót szintén gátló IFNβ (lásd 5. fejezet) azonban nem befolyásolja a CIITA-szintézist, így gátló hatása ezt követően érvényesül.

MHC-II-gének

A CIITA az MHC-II-molekulák expressziójának is legfontosabb szabályozója; hiányában sem állandó, sem indukált MHC-II-kifejeződés nem jöhet létre. B-sejtekben a CIITA-transzaktivátor a DNS-kötő sajátsággal nem rendelkező, OBF-1 (Octamer Binding Factor-1) regulátorfehérjéhez is kapcsolódik, ami az oktamer kötőhelyéhez kapcsolódó Oct-2 fehérjével lép kapcsolatba. Mivel az MHC-II-fehérjét kódoló génszakasz nem rendelkezik ISRE-elemekkel, az IFNγ nem közvetlenül, hanem a CIITA kofaktor közvetítésével fejti ki reguláló hatását. Az MHC-II-gének kifejeződését egyes APC-kben az IFNγ mellett az IL-4- és az IL-13-citokinek is fokozzák. A TGFβ a CIITA expressziójának gátlása révén csökkenti, az IL-10 és az IFNβ a sejt típusától függően szintén gátolhatja az IFNγ által kiváltott MHC-II-kifejeződést.

Nem klasszikus MHC gének

A HLA-G-gén szabályozásában a módosult ISRE-elem következtében az IFNγ nem vesz részt, továbbá az „enhancer” módosulása miatt az NF-κB és a CIITA által közvetített szabályozás sem érvényesül. A HLA-E kifejeződése IFNγ-citokinnel kiváltható, de a folyamatot nem az ISRE-hez kötődő IRF-ek, hanem a Stat1 közvetíti. A HLA-F esetében igazolt az NF-κB, IFNγ és CIITA által közvetített szabályozás is.