Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Sejtszintű események gyulladás során

Sejtszintű események gyulladás során

A gyulladást kiváltó jelek feldolgozása

A megfelelő receptorokon keresztül érkező jelek a gyulladási folyamatokra általánosan jellemző eseményeket indítanak el a sejteken belül is. Így például a gyulladási stimulusok az igen sokrétű szerepet betöltő NFκB transzkripciós faktor aktivációjához vezetnek, ami a sejtmagba kerülve elindítja a megfelelő célgének expresszióját. Ilyenek a gyulladási citokinek és kemokinek, a reaktív oxigén- és nitrogéngyökök termeléséért felelős enzimek, valamint számos sejtfelszíni receptor génjei. A biológiailag aktív gyulladási citokinek, így az IL-1β és IL-18 makrofágok általi szekréciójához létfontosságú egy második jel is, mely e molekulák sejten belüli inaktív alakjának átalakításához vezet. Az ehhez szükséges enzimek aktiválódását egy jellegzetes komplex indítja el, melyet ezért inflammaszómának, azaz „gyulladástestnek” neveztek el (8.3. ábra).

8.3. ábra. A gyulladásos citokinek szekrécióját az inflammaszóma segíti . Az extracelluláris jeleket közvetítő TLR indukálja az NFκB transzlokációját, ami fokozza egyes fehérjék (pl. pro-IL-1β, pro-IL-18) de novo szintézisét. A citoszólban jelenlévő NLR-ok biztosítanak egy második jelet, amely az inflammaszóma prokaszpáz-1 komponensének aktivációjához vezet. Az aktív kaszpáz-1 hasítja a gyulladásos citokinek előalakjait (pro-IL-1, pro-IL-18), melyek ezután szekretálódnak (TLR – Toll Like Receptor; NLR – Nod Like Receptor; DAMP – Danger Associated Molecular Pattern, PAMP – Pathogen Associated Molecular Pattern).

Összetevői az ismétlődő, leucingazdag régiókat tartalmazó fehérjék, az ASC adapter, valamint a kaszpázok (lásd box). Az inflammaszóma aktiválásában idegen és megváltozott saját molekulák is részt vehetnek, melynek eredményeként a kaszpázok hasítják a pro-IL1β-t és pro-IL18-at, melyekből így kialakul a citokinek aktív, szecernált formája. Az, hogy az erőteljes gyulladást kiváltó citokinek szekréciójához két jel is szükséges, mintegy biztosítékként szolgál, és megakadályozza a szervezet erőforrásainak szükségtelen – és egyúttal veszélyes – mozgósítását.

Az inflammaszóma

Az inflammaszóma molekuláris állványzatként szolgál a kaszpáz-1 enzimaktivációhoz. A NOD-szerű intracelluláris receptorok (másik nevükön CATERPILLER) fehérjék családjába tartozó molekulák alkotják a komplex felismerő egységét (lásd 8. fejezet). Ide tartoznak a NALP- és IPAF-fehérjék, melyeknek közös jellemzője az LRR (Leucine-Rich Repeats) domén. A NALP3 (NACHT, LRR and Pyrin-domain containing protein 3) fehérje, vagy más néven cryopyrin, részt vesz az egyes baktériumok, a bakteriális RNS, az extracelluláris ATP és a húgysavkristályok által kiváltott inflammaszóma-aktivációban. Az IPAF (ICE Protease Activating Factor) szerepét Salmonella-, Shigella- és Legionella-fajok által kiváltott gyulladási folyamatokban írták le. Az ASC intracelluláris adapter (Apoptosis-associated Speck-like protein Containing a CARD) kapcsolja a felismerő egységet az inaktív pro-kaszpáz-1 molekulához, melyből kialakul az aktív cisztein-proteináz forma. A felismerő egység oligomerizációja indítja el az inflammaszóma kialakulását, a felszabaduló kaszpáz-1 pedig feldolgozza az inaktív pro-interleukin formákat, illetve elindíthatja a programozott sejthalált.

Citokintermelés

A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban szerepet játszó citokinek közé azokat soroljuk, amelyek a kórokozó szervezetbe kerülését követően azonnal felszabadulnak a nem fajlagos immunrendszer sejtjeiből, így elsődlegesen a mononukleáris fagocitákból, a γδT-sejtekből, a granulocitákból, a hízósejtekből, a fibroblasztokból és az endotélsejtekből. Ebbe a csoportba tartoznak az interferonok, a tumornekrózis-faktorok (TNFα és β), az IL-1α és β, az IL-6, az IL-10, az IL-12 és a gyulladási kemokinek (lásd 5. fejezet). Ezeknek a citokineknek meghatározó szerepük van egyrészt a fertőzést követő gyulladás kialakulásában, másrészt a különböző antigén-prezentáló sejtekre gyakorolt hatásuk révén az antigén-specifikus limfociták aktiválódásának és differenciálódásának szabályozásában (8.1. táblázat).

8.1. táblázat - 8.1. táblázat. Baktériumfelvétel következtében stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek helyi és szisztémás hatása

Makrofágokból LPS hatására képződő monokinek

?

?

?

?

?

IL-1

IL-8

TNFα

IL-6

IL-12

?

?

?

?

?

lokális hatások

?

?

?

?

?

Aktiválja az ér-endotélt,a limfocitákat;a helyi szövetkárosítás elősegíti effektor sejtek beáramlását

Kemotaktikus faktor;elősegíti az effektor-sejtek beáramlását

Aktiválja az ér-endotélt, és növeli az érfal átjárhatóságát,∫fokozott IgG-, komplement-, sejt- és nyirokbeáramlás

Limfociták aktiválása;megnövekedett ellenanyag- termelés

?

?

?

?

szisztémás hatások

?

?

?

?

Láz;IL-6-termelés

Láz;anyagcsere-termékek mobilizálása;sokk

Láz;akut fázis fehérjék képződésének indukciója


A makrofágokból felszabaduló, a gyulladás során kialakuló helyi (lokális) és szisztémás jelenségek kiváltásában legfontosabb szerepet játszó monokinek az IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 és TNFα (lásd 8.1. táblázat és 5. fejezet). A makrofágokból felszabaduló citokinek közül – komplex hatása következtében – talán a TNFα hozzájárulása a legnagyobb a gyulladás kialakulásához: a klasszikus gyulladási tünetegyüttes valamennyi komponensének megjelenésében része van. Külön kiemelendő, hogy a TNFα hatására a kis erek epitélsejtjein fokozott mértékben fejeződnek ki adhéziós molekulák (lásd 4. fejezet), és ez elősegíti a „gyulladásos” sejtek vándorlását az erekből a szövetekbe. Gyulladási mediátor a növekedési faktorok között is számon tartott GM-CSF is, melyet simaizomsejtek, fibroblasztok, kondrociták, endotél- és epitélsejtek, valamint monociták is termelhetnek. A mieloid progenitor sejtekre kifejtett hatása mellett e citokin aktiválja a makrofágokat és a polimorf magvú leukocitákat, segíti túlélésüket, differenciálódásukat és adhéziójukat.

Az elsősorban adipociták által termelt leptin hatása nagyban átfed az akut fázis citokinekével. Aktiválja a makrofágokat, fokozza a TNFα-, az IL-1- és az IL-6-termelést, elősegíti a gyulladási reakció kialakulását, hatással van a hemopoetikus prekurzor sejtek homeosztázisára, és erősíti a citotoxikus választ. A leptin hormonális hatása az anyagcserére, a táplálékfelvétel mértékére irányul.

Makrofágok és neutrofil granulociták aktiválása – „respiratory burst”

A gyulladást kiváltó mikrobiális termékek közvetlenül, valamint citokineken keresztül is fokozzák a fagociták anyagcseréjét és a reaktív oxigén- és nitrogéngyökök képződését (lásd 3. fejezet). Mivel a folyamat a sejtek által felvett oxigén mennyiségének a növekedésével jár, azt „légzési robbanásnak” (respiratory burst) nevezték el. A pusztító képesség ily módon való fokozása biztosítja a hatékony küzdelmet a betolakodó mikrobákkal szemben.

Hízósejtek aktiválása – degranuláció

A szövetekben jelenlévő hízósejtek (lásd 3. fejezet) fontos forrásai a gyulladási mediátoroknak, melyeket egyrészt granulumaikban tárolnak, másrészt stimuláció hatására kezdenek szintetizálni. Sejtfelszíni receptoraik lehetővé teszik immunkomplexek (FcγRIII), anafilatoxinok (C5aR, C3aR) és kórokozó komponensek (TLR2) felismerését is. Aktiváció hatására granulumaik tartalmát exocitózissal kiürítik (degranuláció), nagyon gyors reakciókra adva lehetőséget. A felszabaduló hisztamin az arteriolákban értágulatot okoz, és fokozza a plazmafehérjék exsudációját. A kemotaktikus faktorok aktiválják a vérlemezkéket, és hatásukra megindul a neutrofil és az eozinofil granulociták kivándorlása az erekből a gyulladás területére. A TNFα aktiválja a környezetben lévő makrofágokat. A granulumokból ürülő heparin lokális véralvadási folyamatokat szabályoz, míg a szecernált triptáz- és kimázenzimek a gyulladási mediátorok (urokináz, metalloproteinázok, angiotenzin, cito- és kemokinek) hidrolitikus hasítása révén fejtik ki hatásukat (8.4. ábra).

8.4. ábra. Lipidmediátorok keletkezése . A sejtmembrán foszfatidil-etanolamin, foszfatidil-kolin és foszfatidil-inozitol komponenseiből a foszfolipáz-A2-enzim hasítja le az arachidonsavat. Ez a többszörösen telítetlen zsírsav a kiindulási pontja számos gyulladási mediátor szintézisének, így az arachidonsav-metabolizmus vezet a tromboxánok, a prosztaglandinok és a leukotriének keletkezéséhez. A sejtmembrán foszfolipidjeiből keletkezik a vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) is. (Lizo-PAF-AT – Lizo-PAF Acil Transzferáz; GST – Glutation STranszferáz)

Lipidmediátorok termelése

Szintén a gyulladásra jellemző egyes arachidonsav-metabolitok megjelenése. A foszfolipáz A2 által katalizált reakcióban képződő arachidonsav további átalakítások révén gyulladási mediátorrá válhat (8.4. ábra). Prosztaglandinok, prosztaciklinek, tromboxán és a vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) fontos sejtközötti mediátorok, melyek a gyulladásgátló gyógyszerek támadáspontjaiként is szolgálnak.