Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A komplementaktiváció biológiai következményei

A komplementaktiváció biológiai következményei

A komplementrendszer legfontosabb élettani funkciói a következők (7.15. ábra):

– kórokozók, megváltozott saját sejtek, tumorsejtek opszonizálása;

– kórokozók, megváltozott saját sejtek, tumorsejtek lízise;

– gyulladás keltése;

– ellenanyagválasz indukálása, fokozása, szabályozása;

– egyes hízósejtek és a bazofil leukociták aktiválása;

– immunkomplexek eltávolítása a keringésből;

– saját sejtek károsodásának megakadályozása.

Fontos hangsúlyozni, hogy a komplementrendszer számos funkciója révén összeköti a veleszületett és az adaptív immunrendszer működését. Így pl. a B-sejtek aktivációs küszöbének csökkentése az antigénhez kovalensen kötődött C3d által, a kórokozók ellenanyag jelenlététől független, komplementközvetített felvétele majd bemutatása, valamint a komplementtartalmú immunkomplexek FDC-ken való “visszatartása” mind fontos tényező az adaptív immunrendszer működése és szabályozása szempontjából.

7.15. ábra. A komplementrendszer aktiválód ásának biológiai következményei. A komplementaktiválás eredményeként kialakuló membránkárosító komplex (MAC) az aktiválást elindító részecske vagy sejt oldódását idézi elő. Az anafilatoxikus aktivitású C3a- és C5a-peptidek fontos elemei a gyulladás folyamatának, és aktiválni képesek bizonyos hízósejteket és a bazofil granulocitákat. Az immobilizált C3b-, ill. C3d-fragmentumok egyebek között a B-limfociták aktiválásában játszanak fontos szerepet, de más sejteket is stimulálnak. Az antigént, ellenanyagot és komplementfragmentumokat egyaránt tartalmazó komplexek egyrészt opszonikus fagocitózis révén eliminálódnak, másrészt pedig a vörösvérsejtek CR1-éhez kötődve a májba, valamint a lépbe szállítódnak, ahol makrofágok kebelezik be és bontják le őket.

Komplementmediált lízis. A kórokozók elleni védekezés fontos része a mikrobák elpusztítása a komplementrendszer aktiválása révén. A fajlagos immunválasz kialakulásáig, ami a kórokozó szervezetbe jutásától számítva egy-két hétig is eltarthat, ezt a funkciót az alternatív és a lektindependens úton történő komplementaktiváció biztosítja. Később, a humorális immunválasz eredményeként termelődő ellenanyag-molekulák a mikroorganizmusokhoz kötődve azokat mintegy “megjelölik”, és elindítják a klasszikus út aktiválását. Mindkét esetben az antigén felszínén zajlik a reakció, és a MAC kialakulása a kórokozó oldódásához vezethet. A komplement általi lízis elkerülésére számos vírus és baktérium “molekuláris mimikrit” alkalmaz, ami ebben az esetben azt jelenti, hogy felszínükön a komplementaktiválást gátló molekulákhoz (DAF, MCP, CR1) hasonló fehérjéket jelenít meg, amelyek megvédik a kórokozót. (Megjegyezzük, hogy ugyanezek a molekulák – melyek fajspecifikusak – alapvetően fontosak a saját sejtek komplement általi károsodásának megakadályozásában is.)

Opszonizáció, a fagocitózis fokozása. Bármelyik úton megy végbe a komplementrendszer aktiválódása, a C3-molekula hasítása minden esetben központi szerepet játszik (lásd 7.2. ábra).

A keletkező C3b-, iC3b-fragmentumok opszonizálják a kórokozót, ami lehetővé teszi a megfelelő komplementreceptorral rendelkező fagocitákkal való reakciót. (lásd 7.11. ábra). A CR1 és a CR3 által mediált fagocitózis jelenti a fő védekezési mechanizmust a szisztémás bakteriális és gombás fertőzések ellen. Számos szérumfehérje lehet még opszonin – így pl. az MBL és az ellenanyag-molekula is. Míg a komplementfehérjék a makrofágokon, ill. neutrofil granulocitákon megjelenő komplementreceptorokkal lépnek kölcsönhatásba, addig az IgG-molekulák az ugyanezeken a sejteken megjelenő Fc-receptorokkal reagálhatnak (lásd 4. fejezet, 7.11. ábra). E sejtmembránreceptorok kooperációja jelentősen fokozza az opszonizált partikulum bekebelezésének hatékonyságát. A szervezetben folyamatosan keletkező apoptotikus sejtekhez szintén kötődnek C3-fragmentumok, továbbá C1q és MBL. Az így “megjelölt” sejtek a fagociták megfelelő komplementreceptoraihoz – CR3, CR1, cC1qR – kapcsolódnak, ami elősegíti felvételüket és feldolgozásukat (7.14. ábra).

Kemotaktikus, anafilaktikus hatás, gyulladásos folyamatok. A komplementaktiválás során lehasadó 9–11 kDa molekulatömegű peptidek (7.2. ábra) közül elsősorban a C5a-nak és a C3a-nak, kisebb mértékben a C4a-nak van fontos élettani szerepe. Ezeket a peptideket anafilatoxinoknak is nevezik, mert az erek áteresztőképességét fokozó, gyulladást közvetítő anyagok felszabadulását idézik elő, ami súlyos esetben anafilaxist, szisztémás allergiás reakciót válthat ki. C3a- és C5a-receptorok jelenlétét számos sejten kimutatták (7.8. táblázat). Az anafilatoxinok hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötődve e sejteket aktiválhatják, aminek következményeként azok granulumainak tartalma a környezetbe ürül. A kiszabaduló hisztamin a simaizmokra hat, továbbá fokozza az erek permeabilitását. A folyamat eredményét tekintve azonos az IgE-mediált túlérzékenységi reakcióval (lásd 18. fejezet). Ugyanezek a peptidek kemotaktikus aktivitással is rendelkeznek, és elsősorban a neutrofil granulociták migrációját befolyásolják. Mindezek a folyamatok olyan sejtek és szérumkomponensek koncentrálódását segítik elő a fertőzés színhelyén, amelyek a káros mikrobák eltávolításában fontos gyulladási folyamatok és az akut fázis reakció lezajlásához szükségesek.

Immunkomplexek eltávolítása a keringésből. Kis mennyiségű immunkomplex képződése a szervezetben fiziológiás folyamat. Ha azonban különböző fertőzések hatására vagy kóros folyamatok eredményeként a humorális immunválasz során nagy mennyiségben termelődik ellenanyag, akkor az antigén jelenlétében jelentősen megnövekedhet a szérum immunkomplexszintje. Az ilyenkor kialakuló, nagyobb méretű immunkomplexek az erek falában lerakódhatnak, és komplementaktiváló képességük révén gyulladásos folyamatok elindítói lehetnek. A nagyméretű komplexek kialakulásának megakadályozásában fontos szerepe van a komplementrendszernek, ugyanis az aktiváció eredményeként az Ig-molekulák Fc-részéhez kötődő C3-fragmentumok mintegy “szétfeszítik”, szolúbilizálják az immunkomplex-hálózatot. Az így keletkező kisebb méretű komplexek fagocitózis útján eliminálódnak.

E mechanizmus mellett egy másik komplementmediált folyamat is csökkenti a keringésben lévő immunkomplexek mennyiségét (immunkomplex clearance, 7.10. ábra). Ebben a folyamatban a vörösvérsejtek membránjában lévő CR1-molekuláknak van fontos szerepük, melyek a szervezetben jelenlevő összes CR1 mennyiségének mintegy 95%-át jelentik. Ez a nagy mennyiségű C3b- és iC3b-specifikus receptor megköti a keringésben megjelenő, C3-fragmentumokat tartalmazó immunkomplexek jelentős részét, és azt a lép, ill. a máj fagocitasejtjeihez szállítja. E mechanizmus fontosságát mutatja az, hogy bizonyos autoimmun betegségek esetében (pl. SLE-ben, lásd 19.5. fejezet) az immunkomplexek kóros mennyiségben való felhalmozódása annak következménye, hogy a CR1-receptorok száma jelentősen csökken. A szervezetben felhalmozódó komplexek különböző helyeken (elsősorban a vesében, a glomerulusok bazális membránján, valamint az ízületekben) rakódnak le, gyulladást okozva.

Az adaptív immunválasz szabályozása. Az utóbbi évek kutatásai alapján világossá vált, hogy a komplementrendszer működése az adaptív immunválasz kialakulását is jelentős mértékben befolyásolja. In vivo kísérletekkel igazolták, hogy C3d-komplementfragmentum kötődése az antigénhez jelentősen csökkenti a másodlagos immunválasz kiváltásához szükséges antigén mennyiségét. Ahogy korábban részleteztük, a BCR és a CR2-koreceptor komplex antigén általi keresztkötése (7.12. ábra) fontos aktivációs jelet közvetít a B-sejt számára. Az FDC-ken kifejeződő CR1- és CR2-receptorok a memória B-limfociták aktiválódását segítik azáltal, hogy megkötik és fogva tartják a komplementfehérjével opszonizált antigéneket a csíraközpontokban (lásd 14. fejezet). T-limfociták esetében is igazolták, hogy komplementreceptoraik (CR1, CR2, CR3), valamint egyes szabályozó molekulák (pl. a CD46) befolyásolhatják a sejtek funkcióit.

A komplementrendszernek az adaptív immunválasz szabályozásában betöltött szerepét alátámasztja, hogy a C3 csökkent szintje vagy az aktivációjában szerepet játszó fehérjék hiánya gátolja a humorális immunválasz kialakulását.