Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A komplementreceptorok szerkezete és szerepe

A komplementreceptorok szerkezete és szerepe

A komplementrendszer működésének eredményeként keletkező, számos aktivációs termék képes a különböző sejtek membránján megjelenő komplementreceptorokhoz kötődni, és e kölcsönhatások a legkülönbözőbb biológiai funkciók kiváltását eredményezik (7.8. táblázat, lásd később 7.15. ábra).

A biológiai következmények szempontjából fontos,hogy a natív komponensek nem kötődnek a komplementreceptorokhoz, és a rendszer aktiválása szükséges ahhoz, hogy a legkülönbözőbb élettani hatással rendelkező ligandumok keletkezzenek (lásd később).

7.8. táblázat - 7.8. Komplementreceptorok

Elnevezés

Ligandum

Szerkezet, M r (Da)

Szöveti megoszlás

CR1(CD 35)

C3b M C4b

160-260 00028-34 SCR-t tartalmaz, 4 allotípus

Vvt, monoc./mf, neutrofil, eozinofil gr., B-limf., aktivált T-limf., FDC, dendritikus sejtek

CR2(CD 21)

C3d, C3dg, EBV, IFNα, CD23

145 00015 SCR-t , tartalmaz

B-limfocita, aktivált T-limfocita FDC,

CR3(CD11b/ CD18)

iC3b, ICAM-1, LPS,fibrinogén

α-lánc: 165 000β-lánc: 95 000

Monoc./mf, neutrofil s., NK-sejtek, néhány T-limf.

CR4(CD11c/ CD18)

iC3b, fibrinogén

α-lánc: 165 000β-lánc: 95.000

Monoc./mf, neutrofil s., NK-sejtek, néhány T-limf.

CRIg

iC3b

2 Ig-domén

Kupffer-sejt

C3aR

C3a

48 000, 7 transz-membrán régió

Hízósejtek, neurofil, bazofil, eozinofil gr., monoc./mf, vérlemezkék, idegsejtek

C5aR (CD88)

C5a,des-Arg-C5a

43 000, 7 transz-membrán régió

Hízósejtek, bazofil gr., monoc./mf, vérlemezkék, idegsejtek

cC1qR

(CD91 +

kalretikulin)

C1q kollagénrésze

Leukociták


A C3 aktivációs fragmentumaival reagáló receptorok (CR1, CR2, CR3, CR4, CRIg és C3aR)

Ahogy ezt a korábbiakban részleteztük, a komplementrendszer aktiválódása során központi szerepet játszik a C3-molekula (7.2. ábra). E komplementfehérje limitált proteolízise során számos biológiailag aktív fragmentum keletkezik (7.4. ábra), melyek különböző komplementreceptorokhoz (CR) kötődhetnek. A kis molekulatömegű C3a-fragmentumok a C3a-receptorhoz (C3aR) kötődnek, míg az aktiváló felszínre kovalensen kötődött, nagyobb méretű hasítási termékeket a CR1, a CR2, a CR3, a CR4 és a nemrégiben azonosított CRIg komplementreceptorok ismerik fel (7.8. táblázat, 7.9. ábra). Érdemes megjegyezni, hogy a különböző receptorokhoz kötődő C3-molekulaszakaszok mind az α-láncon lokalizálódnak. E receptorok specifitásuk, szerkezetük, előfordulásuk és funkciójuk tekintetében egyaránt igen változatosak.

7.9. ábra. A C3 aktivációs fragmentumait kötő receptorok és ligandumaik . A komplementrendszer aktiválódása során a C3-molekuláról lehasadó kis peptid (C3a) a C3aR-hez kapcsolódik, míg a kovalensen kötődő C3b-fragmentum, valamint annak további hasítási termékei, az iC3b és a C3d(g) a különböző komplementreceptorokhoz (CR) kötődnek. A C3b elsősorban a CR1, az iC3b a CR3, a CR4 és a CRIg, míg a C3d és C3d(g) a CR2 liganduma.

A CR1 (CD35) egyetlen polipeptidláncból álló molekula, amely elsősorban a C3b-fragmentummal reagál. Szerkezetére jellemző, hogy SCR-doménekből áll (7. 9.ábra), és az allélikus variánsoknak megfelelően 28-34 egységet tartalmaz (7.8. táblázat). A B-limfociták membránján már a fejlődés korai szakaszában megjelenik a CR1, amelyet plazmasejtté érésük közben veszítenek el. Szerepük van a humorális immunválasz kialakulásában, a B-limfociták aktiválásának gátlásában. A lép és a nyirokcsomók csíraközpontjaiban jelenlevő FDC-n a CR1 az immunológiai memória kialakulásában játszik fontos szerepet (lásd 3. fejezet). A vörösvérsejteken jelenlévő CR1 alapvető funkciója immunkomplexek elszállítása a lépbe és a májba, ahol a Kupffer-sejtek által kerülnek felvételre majd lebontásra (lásd később, 7.10. ábra). Bár egyetlen eritrocitán viszonylag kevés (500-600 darab) CR1 van, összességében ezek a sejtek – kiemelkedően nagy számuk miatt – nagy felületet biztosítanak az immunkomplexek kötődésére. (A vérben levő CR1-molekulák kb. 90%-a a vörösövérsejteken található.) A makrofágokon és a neutrofil granulocitákon jelenlévő CR1 az opszonikus fagocitózis során játszik fontos szerepet (7.11. ábra).

7.10. ábra. Immunkomplexek komplementmediált eliminálása . A szervezetben képződő immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, aminek eredményeként olyan komplexek jelennek meg a keringésben, amelyek antigént, ellenanyagot és C3-fragmentumokat is tartalmaznak (ICC). A vérben nagy mennyiségben jelenlévő vörösvérsejtek membránjában kifejeződő CR1-ek ezeket a C3b-tartalmú komplexeket megkötik, és a májba, ill. a lépbe szállítják. Ezekben a szervekben átadják a komplexeket a makrofágoknak (Kupffer-sejtek), amelyek azokat komplementreceptoraik (CR1 és CR3), ill. FcR-jeik segítségével bekebelezik. A makrofágok CR3-ához való kötődést az I-faktor hatására keletkező iC3b teszi lehetővé.

7.11. ábra. Opszonikus fagocitózis . Az ellenanyaggal és/vagy komplementfragmentummal fedett (opszonizált) részecskék felvételét a fagocita által kifejezett komplement- és Fc-receptorok közvetítik. A sejt által bekebelezett antigén a fagoszómába kerül, majd a lizoszómákkal történő fúzió során kialakuló fagolizoszómában történik meg az antigén lebontása. A keletkezett degradációs termékek exocitózissal eltávolításra kerülnek, a fagocitotikus receptorok pedig visszajutnak a sejtmembránba.

A CR2 (CD21) molekulát szintén egyetlen polipeptidlánc alkotja, amely 15 SCR-egységből áll, és elsősorban B-limfocitákon jelenik meg (7.9. ábra és 7.8. táblázat). A FDC-ken azonosított hosszabb, 16 SCR-t tartalmazó receptor (CD21L) feltehetőleg az immunológiai memória kialakulásában játszik szerepet. A B-limfociták membránján a CR2 a fejlődés korai stádiumában jelenik meg, és plazmasejtté érésük során tűnik el. A CR2 a CD19 és a CD 81 (TAPA) molekulával komplexet alkotva koreceptorként működik a B-limfociták aktiválásában. A folyamat során az antigén és a hozzá kötődött C3d-fragmentum keresztköti a BCR-t és a koreceptor komplexet, ami a jelátviteli folyamatok fokozásához (lásd 7.12. ábra és 6. fejezet) és megnövekedett ellenanyag-termeléshez vezet. A CR2 megköti az EBV-t (Epstein-Barr Vírus), és liganduma az IFNα és a CD23 is. Ez utóbbiak a receptoron máshol kötődnek, mint a C3d, ill. a C3dg.

7.12. ábra. A C3d-fragmentum szerepe a memória B-sejtek aktiválásában . A follikuláris dendritikus sejt (FDC) FcγR-ához kötődő, C3d-tartalmú komplex keresztköti a BCR-t és a CR2 molekulát. Mivel a B-sejtek membránjában a CR2 szoros komplexben van jelen a TAPA-val, valamint a jelátvitelben nélkülözhetetlen, aktiváló CD19-molekulával, ez a kölcsönhatás jelentősen fokozza a B-sejtek aktiválását, ellenanyag-termelését. Ennek alapján a C3d-t molekuláris adjuvánsnak is nevezik.

A CR3 (korábbi nevén MAC-1) a β-integrinek családjában tartozik (lásd 4. fejezet). Fő ligandumának, az iC3b-nek a kötődése Ca2+ és Mg 2+–ionokat igényel. Ez a receptor két nem-kovalens módon asszociált polipeptidáncból áll (7.9. ábra, 7.7. táblázat). A β-lánc (CD18) azonos az LFA1-családba tartozó fehérjék β-láncával, valamint a CR4 β-láncával (lásd 8. fejezet), míg az α-láncok eltérőek (a CR3-ban CD11b, a CR4-ben CD11c). A CR3-nak és a CR4-nek alapvető szerepe van az opszonizált részecskék fagocitózisában. Kemotaktikus faktorok jelentősen fokozzák expressziójukat neutrofil granulocitákon, valamint monocitákon és makrofágokon egyaránt.

Nemrégen azonosították az Ig-domént tartalmazó CRIg-receptort, amelynek fő liganduma az iC3b (7.9. ábra, 7.8. táblázat). A CRIg a máj Kupffer-sejtjein van jelen, és fő szerepe a vérbe kerülő baktériumok gyors kiszűrése. Bár a Kupffer-sejtek CR3-at is expresszálnak, elsődleges C3-receptoruk a CRIg.

A C5a- és C3a-receptor

A komplementrendszer aktiválásakor a C3- és a C5-molekulából lehasadó kis peptideket, a C3a-t és a C5a-t anafilatoxinoknak is nevezik, mert az erek áteresztőképességét fokozó és gyulladást közvetítő anyagok felszabadulását idézik elő. Ugyanezek a peptidek kemotaktikusaktivitással is rendelkeznek, vagyis leukociták migrációját befolyásolják.

Az anafilaktikus hatású C3a és C5a-peptideket kötő C3aR és C5aR a hét transzmembrán régiót tartalmazó “opiátreceptorok” családjába tartozik. Ezek a receptorok ligandum kötődésének hatására guanin-nukleotid kötő fehérjékhez – G-proteinekhez – kapcsolódnak citoplazmába nyúló szekvenciáikkal, és ezzel indul el a sejtaktivációhoz vezető jelátviteli folyamat (lásd 6. fejezet). A C3aR és a C5aR számos sejtféleségen – pl. idegsejteken is – megjelennek. Jól ismert aktiváló szerepük a szerózatípusú hízósejteken és a bazofil granulocitákon. Bár a két receptor homológ struktúra, a C3aR és a C5aR molekulatömege között lényeges eltérés van (7.8. táblázat). Ennek oka az, hogy a C3aR második extracelluláris szakasza, ami a ligandumkötés fajlagosságát biztosítja, hosszabb, mint a C5aR megfelelő része (7.13. ábra).

7.13. ábra. A C3aR és a C5aR szerkezete . Mindkét molekula a hét transzmembrán régiót tartalmazó G-proteinekhez kapcsolódó receptorok családjába tartozik. A C3aR és a C5aR szekvenciája nagyon hasonló, az eltérést főként a második extracelluláris hurok mérete és aminosavsorrendje okozza, ami a ligandumkötés specifitását biztosítja.

C1q-t kötő sejtmembránstruktúrák

Számos C1q-kötő sejtmembránt leírtak már, köztük a kollagénszerű részt kötő cC1qR-t (collagen C1qR) és a globuláris, feji részt kötő gC1qR-t (globular C1qR). Ezek a nem–transzmembrán fehérjék számos biológiai választ közvetítenek, azonban a folyamatok mechanizmusa még nem ismert. A kollagénrésszel reagáló receptorok között a legjobban jellemzett C1q-kötő struktúra a sejtfelszíni kalretikulin és a CD91 molekulakomplexe (CRT-CD91). Ez a receptor fagocitákon jelenik meg, és fontos szerepe a C1q-val “megjelölt” apoptotikus sejtek felvétele (7.14. ábra). Szintén kötődik az apoptotikus sejtekhez az MBL-molekula kollagénszerű doménjével, de feltehetően van egy ettől eltérő szerkezetű, eddig még nem azonosított MBL-specifikus receptor is.

7.14. ábra. Apoptotikus sejtek komplementmediált fagocitózisa . Az apoptotikus sejtek C1q, MBL, SAP és CRP megkötésére képesek, ezért jól aktiválják a komplementrendszert. Ennek eredményeként számos komplementfehérjével opszonizálódnak az elhalt sejtek, ami elősegíti azok komplementreceptorok (CR1, CR3, CRIg, C1qR) által közvetített felvételét a különböző fagociták által.