Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A komplementrendszer működésének szabályozása

A komplementrendszer működésének szabályozása

Az előzőekben részletesen ismertetett, kaszkádszerűen aktiválódó enzimrendszer esetében különösen fontos, hogy a folyamat szigorú szabályozás alatt álljon, és a szervezet saját sejtjei, struktúrái ne károsodjanak a működés során. Mivel a folyamat számos pontján megsokszorozódik az aktív molekulák száma, rövid idő alatt rendkívül sok biológiailag aktív molekula keletkezik. Ezért könnyen fékezhetetlenné válhat a reakció, amit azonban többféle mechanizmus, ill. gátló faktor akadályoz meg. Így pl. korlátozza az aktivációt egyrészt az, hogy a legtöbb komponens féléletideje nagyon rövid, másrészt számos számos szabályozó molekula integráns része a komplementrendszernek, melyek a folyamat különböző pontjain hatva megakadályozzák a kaszkád elszabadulását(7.6. és 7. Táblázat, 7. 7 ábra).

7.6. táblázat - 7.6. táblázat. A komplementrendszer aktiválódását szabályozó szolúbilis molekulák

Fehérje

Mr (Da)

Szérum konc. ( μ g/ml)

Jellemzői, biológiai funkciói

C1-inhibitor (C1Inh)

105 000

200

Szerinproteáz-gátló (szerpin), a C1r2s2 -t disszociáltatja a C1-rőla MASP-t disszociáltatja az MBL-ről

H-faktor

1 500 00

20 SCR

560

Az alternatív út C3-konvertáz enzimének kialakulását gátolja, az I-faktor kofaktora az inaktiváláskor

C4b-kötő fehérje

C4BP)

560 000

32 SCR

250

A klasszikus út C3-konvertázenzimének kialakulását gátolja,az I-faktor kofaktora az inaktiváláskor

I-faktor

90 000

35

A C4b-t és a C3b-t hasítja, az MCP-t, CR1-et, H-faktort vagy a C4bp-t használva kofaktorként

Aanafilatoxin inaktivátor

310 000

35

Karboxipeptidáz N, a terminális arg-t hasítja le a C3a-, C4a– és a C5a-peptidekről

S-protein (vitronektin)

85 000

505

A C5b-7 komplexhez kötődve megakadályozza a MAC működését

SP-40

80 000

50

A MAC kialakulását befolyásolja

Properdin

220 000

20

Stabilizálja az alternatív út konvertázait


7.7. táblázat - 7.7. táblázat. A komplementrendszer aktiválódását szabályozó integráns membránfehérjék

Fehérje

Mr (Da)

Szerkezet

Szöveti megoszlás

Ligandumai, biológiai funkciói

Komplement receptor 1 (CR1, CD 35)

190 000-80 000

– 1 lánc– 34 SCR

Vérsejtek, hízósejtek

C3b, C4b, C3bi – gyorsítja a C3-konvertázok szétesését;– kofaktor a C3b és a C4b I-faktor által mediált hasításakor, – IK-et köt, és elősegíti annak eliminálását

Membrán kofaktor fehérje (MCP, CD46)

45 000-70 000

– 1 lánc– PI-horgony– 4 SCR

Minden vérsejt (kiv. vvt),fibroblaszt,epitélsejt,endotélsejt

C3b, C4b– a C3-konvertázok kialakulását gátolja,– kofaktor a C3b és a C4b I-faktor általi hasításakor

Lebomlást gyorsító faktor (DAF, CD55)

70 000

– 1 lánc– PI-horgony– 4 SCR

Vérsejtek,endotélsejt,epitélsejt

C4b2b, C3bBb–gyorsítja mindkét út C3-konvertázának szétesését,

Homológ restrikciós faktor (HRF)

65 000

– 1 lánc- PI-horgony

Eritrociták,limfociták,monociták,neutrofilek,vérlemezkék

– megakadályozza az „ártatlan” (bystander) sejtek lízisét, (az ún. reaktív lízist)– gátolja az autológ sejteken a C8 és a C9 kötődését a MAC kialakulásakor

A reaktív lízis membrán gátlója (MIRL vagy protektin, CD59)

18 000

– PI-horgony

Eritrociták,limfociták,monociták,neutrofilek,vérlemezkékendotélsejtek,epitélsejtek

– gátolja az „ártatlan” (bystander) sejtek lízisét, (az ún.reaktív lízist)– a C9 C8-hoz kötődését gátolva megakadályozza a MAC kialakulását


C1-inhibitor

A szerpinek közé tartozó C1-inhibitor (C1Inh) molekula az aktiváció kezdeti lépését gátolja. Egyrészt irreverzibilisen a C1r és a C1s alegységekhez kötődve inaktiválja azokat, és ezáltal megakadályozza a C4- és C2-komponensek klasszikus úton történő aktiválását. Másrészt a molekula a lektindependens aktiváció első lépését is gátolni képes azáltal, hogy az MBL-ről disszociáltatja a MASP1 és 2-enzimeket. Ilyen hatású a szérumban jelenlévő α2-macroglobulin is (7.7. ábra).

7.7. ábra. A komplementaktiválás szabályozása . A komplementkaszkád szabályozásában szolúbilis és sejtmembránfehérjék egyaránt részt vesznek. (Ábránkon az előbbiek háttere négyzet, az utóbbiaké ellipszis formájú.) A klasszikus és a lektinúton történő aktiválás első lépését a C1-inhibitor (C1Inh), illetve az α2-makroglobulin gátolja. A C3-konvertázok (a C4b2b*, ill. a C3bBb*) kialakulását, illetve aktivitását az SCR-egységeket tartalmazó fehérjék családjába tartozó oldékony (C4BP, ill. H-faktor), ill. sejtmembrán (CR1, MCP, DAF) molekulák gátolják. Ezek – a DAF-ot kivéve – kofaktorként szerepelnek az I-faktor enzimatikus aktivitásához, melynek révén a C3-konvertáz inaktiválódik. A properdin (P) az alternatív út C3-konvertázának stabilizálása által nem gátolja, hanem fokozza a komplementaktiválást. A kaszkád terminális szakaszában az S-protein (vitronektin) a fluidfázisú C5b67-komplexhez kötődve gátolja annak membránhoz kötődését, így akadályozva a reaktív lízist. A MIRL a C8-hoz kötődve gátolja a C9-molekulákkal való reakciót és a komplex membránba süllyedését. Ehhez hasonló funkciót lát el a HRF is, bár gátló aktivitása gyengébb.

A C3b/C4b-vel reagáló szabályozó molekulák

A C3-konvertázenzimek által katalizált reakció, a C3-molekula hasítása mind a klasszikus, mind az alternatív aktivációs út legerőteljesebb amplifikációs lépése. A keletkező és kovalensen kötődő C3b-molekulák amellett, hogy a MAC kialakulásához vezető folyamatban nélkülözhetetlenek, számos egyéb, alapvető fontosságú biológiai funkcióval is rendelkeznek (lásd később, 7.9. ábra). Ugyanezek a funkciók azonban károsak is lehetnek, ha a komplementaktiválás közelében levő “ártatlan” sejtek felszínére kötődik a C3b. A C3b/C4b-vel reagáló, a komplementaktiválódást gátló fehérjék ez utóbbi folyamatokat akadályozzák meg (7.6.. és 7.7. táblázat, 7.7. és 7.8. ábra). Ezek a komplementregulátor fehérjék (Complement Regulatory Proteins, CRP) részben szolúbilis molekulák, részben pedig integráns membránfehérjék. Jellegzetes, kb. 60 aminosavból álló, két diszulfidhíddal stabilizált alkotóelemeket tartalmaznak, melyeket SCR-nek (Short Consensus Repeat), vagy sushi-doménnek nevezünk. E molekulák két nagyon fontos funkciót látnak el (7.8. ábra). Egyrészt az aktiváló felszínre kötődött C3b/C4b-vel reagálva a már kialakult C3-konvertázenzimek bomlását gyorsítják. E molekulák közé tartozik a szolúbilis C4BP, amely a klasszikus út regulátora, a H-faktor, amely az alternatív út szabályozója, a membránhoz kötött CR1, valamint a bomlást gyorsító faktor, a DAF (Decay Accelerating Factor), amely foszfatidil-inozitol kötéssel kapcsolódik a sejtmembránhoz. Az SCR-tartalmú fehérjék másik fontos szerepe, hogy kofaktorként segítik az I-faktor enzimet, és a kovalensen kötődött C4b-, ill. C3b-molekulák inaktiválása révén megakadályozzák a C3-konvertázenzimek kialakulását.

Az előzőekben említett C4BP, DAF, H-faktor és CR1 mellett ezek közé a szabályozó fehérjék közé tartozik a MCP (Membrane Cofactor Protein) is.

7.8. ábra. A C4b és a C3b inaktiválása; a DAF, az MCP, a C4bp és a H-faktor által való szabályozás molekuláris mechanizmusa . Az ábrán a C4b (a, c, e) és a C3b (b, d, f) inaktiválását elősegítő folyamatokat mutatjuk be.A DAF az alternatív (a) és a klasszikus út (b) C3-konvertázait (C4b2b, ill. C3bBb) egyaránt képes inaktiválni úgy, hogy a C2b-, ill. a Bb-fragmentumokat leszorítja a C4b-, ill. a C3b-molekulákról. Az MCP az I-faktor segítségével hasítja, ezáltal inaktiválja a C4b-t (c), illetve a C3b-t (d). Hasonló módon szabályoznak az oldékony faktorok: a C4-kötő fehérje (C4bp) és a H-faktor is. Az ábrán látható szabályozó molekulák mind az SCR-tartalmú proteinek családjába tartoznak.

A lízist okozó MAC kialakulásának, ill. működésének szabályozása is fontos folyamat. Az S-protein a C5b67-komplexhez kötődve, azt hidrofil tulajdonságúvá változtatja, és így megakadályozza annak más, “ártatlan” sejtekhez való kötődését. Ugyanez a szabályozó fehérje megakadályozza a C9 kötődését és polimerizációját is (7.7. ábra).

Szintén a MAC kialakulását gátolják azok a sejtfelszíni molekulák, amelyek autológ rendszerben működve megakadályozzák a saját sejtek lízisét. A HRF – (Homologous Restriction Factor) és a MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) a legtöbb magvas sejt membránján jelen van, és a C8-hoz kötődve megakadályozza a C9 polimerizációját és a membránba süllyedését (7.7. ábra). E fajspecifikus molekulák felfedezése adta annak a régóta ismert jelenségnek a magyarázatát, hogy egy bizonyos faj magvas sejtjeit nem, vagy csak nagyon kis mértékben oldja az autológ komplementrendszer (szérum), míg egy idegen faj komponensei hatékony lízist eredményeznek.