Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A citokinek szerepe az immunválasz szabályozásában

A citokinek szerepe az immunválasz szabályozásában

A sejtek érésében és a nyirokszervek kialakulásában résztvevő citokinek

A hemopoetikus őssejtek megtelepedéséhez és a vérsejtek kialakulásához a megfelelő környezetet a csontvelői mikrokörnyezet biztosítja, melyben a citokinek döntő szerepet játszanak (5.11. ábra, 3.2. fejezet). A B-sejtek fejlődéséhez szükséges faktorokat a CXCL12 (SDF-)-t kifejező retikuláris sejtek biztosítják. A CXCL12 kemotaktikus, adhéziós hatásán kívül indukálja MMP-ok (Mátrix MetalloProteázok) és VEGF szekrécióját, melyek részt vesznek az adhéziós környezet és az angiogenezis alakításában. Az SCF – elsősorban az oszteoblasztokon megjelenő membránhoz kötött forma – különösen fontos az őssejtek homeosztázisának fenntartásában, az OPN (OsteoPontiN) pedig mint negatív szabályozó vesz részt a folyamatban. A G-CSF a mieloid fejlődés irányába mobilizálja az őssejteket. Az Flt3 és az IL-7Rα expressziója már a limfoid progenitorokra jellemző, az Flt3-L és az IL-7 (szintén sejthez kötött formában) a limfoid differenciációban, ill. proliferációban játszik szerepet.

5.11. ábra. Citokinek szerepe a hemopoézisben. A vér sejtes elemei a csontvelői hemopoetikus őssejtekből származnak. Érésükben, illetve differenciálódásukban számos citokin játszik szerepet. Az egyes sejtvonalak (eritrocita, trombocita, a különböző granulociták, monociták, limfociták) kialakulása során előalakok (mieloid és limfoid progenitorok) képződnek. Ezek megjelenése és érettebb sejtalakokká differenciálódása éppúgy, mint a végső sejtalakok képződése, hemopoetikus növekedési faktorok részvételét igényli. E faktorok többsége később különböző immunfolyamatok szabályozásában is részt vesz.

A tímuszba a T-limfociták előalakjai kerülnek. Az egymást követő fejlődési stádiumban lévő timociták csecsemőmirigyen belüli mozgását különböző kemokinek irányítják (lásd a Függelékben). Az IL-7-nek a tímuszban szerepe lehet az αβ versus γδ fejlődési vonal közötti választásban, a TGFβ pedig feltehetően részt vesz a DP-populáció méretének negatív szabályozásában.

Az egészségesen működő tímusz a különböző T-sejtelőalakok és a tímuszepitélsejtek egymásra hatásának eredménye, amiben a LTβ és más TNFSF-molekulák, valamint számos kemokin játszik fontos szerepet. Ezek a citokinek elengedhetetlenek a másodlagos nyirokszervek (nyirokcsomók) megfelelő organogeneziséhez is (lásd 5.11. ábra).

A sejtek homing folyamataiban résztvevő citokinek

A szervezetet diffúzan behálózó immunrendszer működésének nagyon fontos részét képezik a homing folyamatok, amelyek a megfelelő típusú, érettségű, aktiváltságú sejtek mozgását és megtelepedését irányítják. Ezeknek a folyamatoknak a szabályozásában adhéziós molekulák (molekulapárok) és kemokinek, ill. receptoraik játsszák a főszerepet. A nyugvó állapotú immunrendszer homeosztázisának fenntartása magában foglalja az elsődleges nyirokszervekből kikerülő érett sejtek körforgalmát, valamint a másodlagos nyirokszervekben vagy a periférián történő hosszabb–rövidebb ideig tartó megtelepedésüket. A szervezetbe bejutó patogének gyulladást indukálhatnak, ami citokinek közreműködésével egyrészt megváltoztatja a helyi adhéziós környezetet, másrészt a gyulladási kemokinek megjelenéséhez vezet. Ez utóbbiak vonzzák az effektor sejteket a patogének elpusztításának színhelyére. Az érett, naiv limfocitákat a CCR7 expressziója jellemzi, amely a CD62L adhéziós molekula mellett irányítja a sejtek HEV-en (High Endothelial Venule) keresztül történő átjutását a másodlagos nyirokszervekbe. Az éretlen DC-k a perifériás szövetekben találhatók. Antigénfelvételt követően, valamint TLR-ek útján közvetített szignálok és a gyulladási citokinek hatására, felszínükön megváltozik a kemokinreceptorok mintázata (CCR7 jelenik meg), és a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak. Az antigén-bemutató sejtek és T-limfociták találkozását az APC által termelt kemokinek és a T-sejten lévő receptorok segítik. Ezek különbözőek lehetnek az APC és a T-limfocita típusától függően. A HEV, ill. a strómasejtek által termelt CXCL19/21 segíti a CCR7+-sejtek bejutását a másodlagos nyirokszervekbe, az FDC (Follicular Dendritic Cell) által termelt CXCL13-nak pedig a csíraközpontokban van szerepe az FDC, a B- és a Tfh-sejtek kapcsolatának kialakításában. Az aktivált és differenciálódott T- és B-sejtek típusuknak, ill. funkciójuknak megfelelő adhéziós és kemokinreceptor-mintázattal hagyják el a másodlagos nyirokszerveket. A központi memóriasejtekre a naiv limfocitákhoz hasonlóan a CCR7 jellemző. A plazmasejtek vagy a csontvelőben (CXCR4), vagy a nyálkahártyában (CCR9, CCR6) telepszenek meg. A Th1-sejteken elsősorban a CCR5 és CXCR3, a Th2-sejteken pedig a CCR3, CCR4, CCR8 jelenik meg. Eltérő az adhéziós mintázat attól függően is, hogy a nyálkahártyába (CCR6, CCR9 és az α4β7 integrinek) vagy a bőrbe (CCR4, CCR10 és az α4β1 integrinek) irányul az effektor válasz.

A citokinek szerepe a gyulladásos folyamatokban

A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban szerepet játszó citokinek közé azokat soroljuk, amelyek a kórokozó szervezetbe jutását követően azonnal felszabadulnak a nem fajlagos immunrendszer sejtjeiből, így elsődlegesen a mononukleáris fagocitákból, a γδ T-sejtekből, a granulocitákból, a hízósejtekből, a fibroblasztokból és az endotélsejtekből (3.2. táblázat). Ebbe a csoportba tartoznak az interferonok, a tumornekrózis-faktorok (TNFα és -β), az IL-1α és -β, az IL-6, az IL-10, az IL-12 és a gyulladási kemokinek. Ezeknek a citokineknek meghatározó szerepük van egyrészt a fertőzést követő gyulladási reakciók kialakulásában, másrészt a különböző antigén-prezentáló sejtekre gyakorolt hatásuk révén az antigén-specifikus limfociták aktiválódásának és differenciálódásának szabályozásában.

Az akut fázis reakció a szervezet fertőzésre vagy traumára (pl. égés) adott gyors, védekező válasza, amely egyes – a májsejtek által termelt – fehérjék mennyiségének a plazmában való hirtelen megnövekedésével jár (lásd 13. fejezet). Az akut fázis válaszban csakúgy, mint a szisztémás gyulladás, valamint a szeptikus sokk kialakulásában a TNFα, az IL-1 és az IL-6 játssza a főszerepet. Mindhárom citokin fő forrása a makrofág. Az általuk indukált biológiai hatások nagyban átfednek, bár az egyes akut fázis fehérjék szintézisében vagy a gyulladási folyamatok tüneteinek előidézésében eltérő mértékben vesznek részt (5.12. ábra).

5.12. ábra. Az akut fázis válasz kiváltásában fontos citokinek és átfedő biológiai hatásaik. A TNFα, az IL-1 és az IL-6 főbb funkciói, átfedő biológiai hatásai. Mindhárom, az akut válasz kiváltásában fontos citokint a makrofágok ternelik nagy mennyiségben.

Az utóbbi években egyre nagyobb figyelem irányul a neuroendokrin- és az immunrendszer kapcsolatában aktívan résztvevő hormonokra/citokinekre. Az elsősorban adipociták által termelt leptin hatásában nagyban hasonlít az akut fázis citokinekre. Hormonális hatása az anyagcserére, a táplálékfelvétel mértékére irányul. Mint citokin aktiválja a makrofágokat, fokozza a TNFα, az IL-1 és az IL-6 termelését, elősegíti a gyulladás kialakulását, hatással van a hemopoetikus prekurzorok homeosztázisára, és erősíti a citotoxikus választ.

Az effektor válasz szabályozása, a CD4+-T-sejt populációk

A perifériára kerülő naiv CD4+-T-sejtek az antigén-bemutatás körülményeitől, illetve a környezetükben jelenlévő citokinektől függően, különböző tulajdonságú Th-effektor sejtekké differenciálódnak, amelyek citokintermelése döntően befolyásolja az immunválaszt (5.13. ábra, lásd még 13., 14. és 17. fejezet). A korábban jellemzett Th1- és Th2-populáció citotoxikus, illetve humorális irányba tereli az immunválaszt (17.5. ábra), és ezáltal döntően befolyásolja a kórokozók eliminációját, valamint a szövetkárosító folyamatok kialakulását. Az általuk szekretált legjellemzőbb citokinek, az IFNγ illetve az IL-4, kölcsönösen gátolják egymás hatását. Az utóbbi években számos újabb, eltérő citokintermelő képességgel jellemezhető populációt is leírtak. Ezek között találhatjuk a gyulladási folyamatokban szerepet játszó Th17-sejteket és a B-sejtek differenciálódását a csíraközpontokban elősegítő Tfh-sejteket, továbbá az effektor sejtek működését szabályozó regulátor, ill. szuppresszor populációkat is.

5.13. ábra. A CD4+-T-limfociták funkcionális heterogenitása. A CD4+-T-sejtek az aktiváció körülményeitől, citokinkörnyezetétől függően különböző tulajdonságú Th-effektor sejtekké differenciálódnak. A különböző effektor populációk eltérő citokintermelő képességgel jellemezhetők. Az effektor sejtek működését szuppresszor, ill. regulátor sejtek szabályozzák.

Citokinek és citokinreceptorok „kihasználása” kórokozók által

Mivel a citokinek lényeges szerepet játszanak az immunrendszer működésének, az egyes sejtek válaszadó képességének szabályozásában, az evolúció során több patogén is alkalmazkodott az ebben rejlő lehetőségekhez. Ilyen módon előnyhöz juthatnak a terjedés és a magasabb rendű szervezet védekező mechanizmusainak elkerülése területén. Számos vírus jut a célsejtbe különböző citokinreceptorokon keresztül, mint pl. a HIV egyes kemokinreceptorok (CXCR4 és CCR5) vagy a herpeszvírusok TNFRSF-molekulák révén. A CCR5 esetében ismert olyan genetikai változat, mely minimálisra csökkenti a HIV-vel való fertőződés veszélyét. Másrészről mind baktériumok, mind vírusok indukálhatják szuppresszív hatású citokinek termelődését (pl. a mikobaktériumfajok TGFβ-át és IL-10-et), vagy maga a kórokozó is kódolhat virális citokineket. Az IL-10 génjével nagymértékben homológ szekvenciát találtak, pl. az EBV genomjában, amelynek szerepe lehet a vírus citotoxikus immunválaszt gátló hatásában, a vaccinia vírus pedig sejtnövekedési faktort kódol, ami fokozhatja a vírus fertőzőképességét. További lehetőség a citokinek sejthez való kötődésének gátlása virális eredetű, szolúbilis receptorokkal vagy receptorantagonistákkal – pl. herpeszvírusok és poxvírusok kódolnak különböző kemokinreceptor és kemokin-, valamint TNF- és TNFR-homológokat. Ismert a citokinek által indukált jelátviteli utak gátlása is – pl. herpeszvírusok gátolják az IFN szignálutakat. Halálreceptor-ligandumok expressziójával vagy halálreceptorok megjelenésének gátlásával a kórokozó megakadályozhatja a fertőzött sejt elpusztítását.