Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A citokinek képződésének és hatásának szabályozása

A citokinek képződésének és hatásának szabályozása

A veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjeinek működését egyaránt befolyásoló, különböző hatásokat kiváltó citokinek a fiziológiás immunválasz során meghatározott sorrendben jelennek meg. A sejteket különböző receptoraikon keresztül egyidejűleg számos inger éri, melyek meghatározzák az adott sejt aktuális válaszát. Ezt a folyamatot jelentős mértékben és különböző szinteken befolyásolhatják a citokinek és receptoraik.

A citokineket és receptoraikat kódoló gének kifejeződése és a képződő mRNS-ek stabilitása és átíródása szorosan függ a sejt típusától, érettségi és aktiváltsági állapotától. Az effektor folyamatokban részt vevő citokineket elsősorban aktivált sejtek termelik, és a megfelelő receptorok is általában stimuláció hatására jelennek meg a célsejtek felszínén. A több láncból összeálló receptorok esetében szabályozási lehetőség forrása az egyes receptorláncok különböző kombinációkban való megjelenítése, illetve a közös láncokért való kompetíció. Mindezek együttesen határozzák meg, hogy egy adott sejt membránjában kifejeződő receptor alkalmas-e a sejt egy bizonyos funkciójának kiváltására. A többféle receptorhoz is kötődni képes citokinek esetében a különböző receptorok eltérő biológiai hatást közvetíthetnek (pl. TNFRI és II), ám az is előfordul, hogy egy adott receptor megköti a ligandumot, de jelet nem közvetít (pl. IL-1R2). Más esetben a jelet nem közvetítő receptorláncon keresztül az adott citokin sejthez kötött formában válik hozzáférhetővé más sejtek számára (pl. az IL-15 az IL-15α-lánchoz kötődve). A citokinreceptor-antagonisták (pl. IL-1Ra) a specifikus receptorokhoz kötődve gátolják a megfelelő citokinek kötődését, de jelátviteli folyamatokat nem indukálnak. A szolúbilis receptorok és a receptorokra vagy citokinekre specifikus ellenanyagok megakadályozhatják a citokin-receptor kapcsolat létrejöttét (pl. IL-18BP), de szolúbilis receptorláncok hozzájárulhatnak a jelátviteli folyamat megindulásához is olyan sejtek esetében, melyek csak a jeltovábbító receptorláncot fejezik ki (pl. IL-6–IL-6Rα, 5.7. ábra). Citokinspecifikus ellenanyagok (pl. anti-IL-1, anti-IL-6, anti-IFNα, anti-IL-10, anti-TNFα) jelenlétét leírták egészséges felnőttek szérumában is. Ezek az antitestek feltehetően részt vesznek a gyulladási folyamatok szabályozásában. A legtöbb citokin termelődésére más citokinek is hatnak, ill. az egyes citokinek előidézik további citokinek expresszióját. Ilyen módon az immunfolyamatok során ún. citokinhálózatok alakulnak ki, melyben az egyes résztvevők független, additív, szinergista vagy antagonista módon befolyásolhatják a sejtek különböző funkcióit.

Citokinek alkalmazása vakcináció során és terápiás céllal

A citokinek szabályozó hatásaiban rejlő lehetőségeket egyre több terápiás eljárás során kísérelik meg alkalmazni.

Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.

A tumorterápiában is elsősorban a citotoxikus válasz erősítése a cél (pl. IL-2 és IFNα alkalmazása melanómában), továbbá a hemopoézisre ható faktorok (pl. EPO, CSF-ek, IL-11) adása a tumor és/vagy a kemoterápia okozta immunhiány csökkentésére. Ugyanakkor ismert, hogy egyes tumorok létrejöttében szerepe van bizonyos növekedési faktorok által indukált szignáloknak (ilyen faktorok pl. a PDGF-β, SCF, CSF, EGF, amelyek oszteoszarkómák, egyes tüdő- és melltumorok, leukémiák kialakulásában játszhatnak szerepet). Jellemző lehet citokinek, ill. citokinreceptorok túlzott expressziója – pl. az IL-2, az IL-2R, az IL-6, az IL-10 egyes T-, ill. B-sejtes malignanciákban. Másrészt citokinek vagy citokinreceptorok génjében kimutatható mutációk és genetikai polimorfizmusok – pl. a TGF-βR, a TNFα, az IL-1β egyes limfomákban, petefészek és mellrákokban, vastagbél-, gyomor- és hasnyálmirigytumorokban – szintén befolyásolják a kórkép kialakulását. Ezekben az esetekben az adott receptorok, ill. jelátviteli utak gátlásával próbálnak eredményeket elérni.

Másik nagy területe a citokinek terápiás alkalmazásának az autoimmun betegségek kezelése. A súlyos szövetkárosodás folyamatában jelentős szerepet játszanak a gyulladási citokinek, ezért a terápiás eljárások során is ezeket célozzák meg, monoklonális ellenanyagok alkalmazásával. Ilyen célpont a TNFα, az IL-1 és az IL-6, melyek esetében átmeneti sikereket értek el – pl. RA-ban (Rheumatoid Arthritis). Egyre több esetben próbálják megcélozni a kemokinek és receptoraik által szabályozott folyamatokat is.

Mind az autoimmun betegségek kezelésében, mind a hosszú távú transzplantációs tolerancia kialakításában nagy reményeket fűznek az immunfolyamatok negatív szabályozásában résztvevő, valamint a programozott sejthalált indukálni képes citokinek (IL-10 és TGFβ, illetve TNFSF-tagok és IFN-ok), továbbá a közreműködésükkel létrehozott Treg-sejtpopulációk alkalmazásához.