Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az interferonok és az IL-10-család citokinjei és receptoraik

Az interferonok és az IL-10-család citokinjei és receptoraik

Az interferonok és receptorai

Az IFN-okat eredetileg vírusfertőzések kapcsán írták le. Megfigyelték, hogy egy adott vírussal fertőzött szervezetben gyakran védettség alakul ki más vírusokkal szemben is. Megállapították azt is, hogy ez a fertőzött sejtekből felszabaduló IFN-nal, illetve annak mikrobapusztító, antivirális, antiapoptotikus, differenciálódásra és sejtaktivációra gyakorolt hatásával van összefüggésben (5.8. ábra). Az IFN-oknak két alaptípusa ismert: az ún. természetes interferonok (IFN-α és -β), valamint az IFNγ. Az előbbiek vírussal fertőzött leukocitákból és fibroblasztokból szabadulnak fel, míg az IFNγ-át főként az immunválasz során aktiválódó NK-sejtek és a T-sejtek különböző populációi termelik (5.2. ábra). Ennek megfelelően nevezték régebben az IFN-okat leukocita-, fibroblaszt-, illetve immun- vagy T-IFN-nak is, jóllehet más sejtek is termelik azokat. Az IFN-α és -β antivirális aktivitása mellett gyulladáskeltő hatású, fokozza a baktériumellenes védelmet, és az antigén-bemutató sejtek érését, és IL-12 termelését is serkenti (5.9. ábra). Az IFN-ok közötti szerkezeti különbségekre utal, hogy az IFNγ savanyú közegben (pH-2) lebomlik, míg a másik típus savra nem érzékeny.

5.8. ábra. Az interferonok forrása és antivirális hatása. A veleszületett immunválasz során a vírussal fertőzött sejtek α és β, míg az aktivált T- és NK-sejtek γ-interferont termelnek. Az IFΝα és az IFNβ antivirális fehérjék képződését indukálja, melyek a közelben lévő, még nem fertőzött sejteket ellenállóvá teszik. Az IFNγ MHC-molekulák kifejezését is indukálja, így fokozva az antigén-bemutatás hatékonyságát, valamint a Th1 dominanciájú adaptív immunválasz kialakulását.

5.9. ábra. Az IFN α és β további hatásai. Az IFNα és az IFNβ fokozza a különböző kórokozók elleni immunválasz kialakulását; segíti a gyulladás kialakulását, az antigén-bemutató sejtek érését és IL-12 termelését, továbbá indukálja a citotoxikus választ.

A természetes interferonok megjelenéséhez vezető jelsorozatot egyrészt a víruseredetű, duplaszálú RNS-t felismerő RIG-I (Retinoic acid-Inducible Gene I) molekulák, másrészt a kórokozók felszínén található PAMP-ok (Pathogen Associated Molecular Pattern) Toll-szerű receptorokhoz (TLR) való kötődése indíthatja el (lásd 1. fejezet). Az IFNα egy több gént magában foglaló géncsalád terméke, ellentétben a többi IFN-nal, amelyeket egy-egy gén kódol. A természetes interferonok kapcsolt génjei emberben a 9., egérben pedig a 4. kromoszómán helyezkednek el. Jellegzetességük, hogy nem tartalmaznak intronokat. Az IFNα- és β-gének 166 aminosavból álló polipeptidet kódolnak. Bár a két fehérje közötti szerkezeti homológia kismértékű, mindkettő ugyanahhoz a receptorhoz kötődik. A ligandum nagy affinitású kötődéséhez két receptorlánc: az IFNαR1 és 2 kapcsolódása szükséges.

Az IFNγ funkcionális receptorát is két lánc alkotja: a ligandumkötő IFNγR1 és a jelátvitelt beindító IFNγR2. A homodimer IFNγ kötődése két IFNγR1-et hoz egymás közelébe, ami két IFNγR2 asszociációját eredményezi a sejtmembránban.

Az IFNγ-át kódoló gén emberben a 12. kromoszómán található, fehérjeterméke 146 aminosavból áll. A poszt-transzlációs termék egy 18 kDa méretű láncokból álló homodimer, amely különböző mértékben lehet glikozilált (40-70 kDa). Az IFNγ megfelelő mennyiségben való szekréciója az IL-12 jelenlététől is függ, és elengedhetetlen az intracelluláris kórokozók (pl. mikobaktérium) sikeres elpusztításához. Ez a citokin lényeges szerepet játszik a mononukleáris sejtek aktiválásában, a gyulladás kialakulásában. Számos sejten fokozza az MHCI-molekulák kifejeződését, és egyes sejteken (pl. endotél) az MHCII megjelenését is előidézi, ill. növeli. Stimulálja az NK-sejtek citolitikus aktivitását, és szükséges a jelenléte a Tc-sejtek effektor CTL-lé éréséhez. A B-sejtekben olyan izotípusú ellenanyagok termelését segíti elő, amelyek a citotoxikus effektor funkciókat, az ADCC-t vagy a komplementrendszert aktiválják (5.2. ábra). Általában elmondható, hogy az IFNγ felszabadulását, továbbá a Th1-sejtek aktiválódását indukáló ágensek fokozzák a celluláris immunválaszt. Ugyanakkor az IFNγ fontos szerepet játszik a T-limfociták homeosztázisában is, mivel elősegíti azok kaszpáz-8 enzimtől függő apoptózisát. IFNγ az indukált Treg-sejtekből is felszabadulhat, és okozhatja naiv és Th2-sejtek apoptózisát, valamint a környező makrofágokból és DC-kből kiválthatja iNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase), ill. IDO (Indoleamine-2,3-DiOxygenase) felszabadulását, ami közvetetten csökkentheti a szövetek károsodását.

Az IL-10 család

Az IL-10-et eredetileg Th-sejtek termékeként írták le, amely gátolja egyes citokinek (közöttük az IFN) képződését. Az IL-10-et főként aktivált Th2- és szabályozó funkciójú Th-sejtek, CD5+ B-limfociták, monociták és keratinociták termelik. A humán IL-10-molekula 160 aminosavból áll, egy potenciális N-glikozilációs helyet és két diszulfidhidat tartalmaz. A 37 kDa méretű, nem kovalensen kapcsolt homodimert az emberi 1. kromoszómán elhelyezkedő IL-10 gén kódolja. Az IL-10 génjével nagymértékben homológ szekvenciát találtak az EBV genomjában, amelynek szerepe lehet a vírus citotoxikus immunválaszt gátló hatásában. Az IL-10 gátolja a makrofágok citotoxikus aktivitását és a gyulladás kialakulását. E mellett az antigén-prezentáló sejtekre gyakorolt hatásán keresztül gátolja a T-sejtek aktivációját, és anergiát, ill. Treg-sejtek képződését indukálja (lásd 14. fejezet). Ugyanakkor stimulálja a B-sejtek proliferációját és ellenanyag-termelését, antiapoptotikus hatású, és elengedhetetlen a B1-sejtek fejlődéséhez (lásd 11. fejezet).

Szerkezeti hasonlóságok, továbbá egyes receptorláncok közös használata alapján az IL-10-családba tartozik az IL-10-zel egy klaszterben, az 1. kromószómán kódolt IL-19, -20 és -24, valamint a 12. kromoszómán kódolt IL-22 és -26 is. Ez utóbbiak a Th17-sejtek termékei, de élettani szerepükről még kevés információnk van.