Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A hemopoetikus citokinek és receptoraik

A hemopoetikus citokinek és receptoraik

Az I-es típusú hemopoetikus citokinek receptorai fibronektin III típusú domént, Trp-Ser-X-Trp-Ser motívumot és négy extracelluláris ciszteint tartalmazó receptorláncból állnak, melyek általában homo- vagy heterodimer, ill. heterotrimer formában alkotnak működőképes molekulát. Egyes receptorláncok más citokinek receptorának is funkcionális alegységei lehetnek, és ennek alapján közös családokba sorolhatók, mint az IL-2, IL-3, IL-6 és IL-12 citokinreceptor-családok esetében (5.5. ábra). A családokon belül a közös lánc használatából következően a jelátviteli molekulák nagy része is azonos, és ez megmutatkozik a biológiai hatások hasonlóságában is.

Közös γ-láncot tartalmazó citokinreceptorok és ligandumaik

Az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21 funkcionális receptorai heterodimerek vagy heterotrimerek, és a γc-láncon „osztoznak”. Ezek a citokinek elsősorban a limfoid sejtek érésében, aktivációs és differenciálódási folyamataiban játszanak fontos szerepet. A hatásukban jelentős mértékben átfedő IL-2 és IL-15 heterotrimer receptorának β-lánca is közös.

Az aktivált T-sejteken megjelenő, nagy affinitású IL-2-receptor különböző gének által kódolt, három polipeptidláncból álló komplex. Polimorfonukleáris sejtek felszínén az egyes láncok külön-külön is megjelenhetnek. A három lánc különböző kombinációi eltérő affinitással kötik az IL-2-t, jelátvitelre pedig a háromláncos formán kívül csak a βγ-komplex képes (5.6. ábra).

5.6. ábra. Az IL-2 receptor. Az IL-2R felépítésében három lánc (α, β és γ) vesz részt. Több formában jelenhet meg a membránban, ezek: a kis affinitású monomer IL-2Rα, a közepes affinitású dimerek, vagyis az IL-2R αβ és az IL-2R βγ, továbbá a nagy affinitású trimer IL-2R αβγ. A hatékony jelátvitel a β- és az γ-lánc együttes jelenlétét igényli.

Naiv T- és B-sejtek felszínén az α-lánc nem jelenik meg, és a β- és γ-lánc sem alkot a jelátvitel kiváltásához elegendő számú komplexet. Ezzel szemben az NK-, az NKT-sejtek és a monociták membránján aktiválás nélkül is elegendő βγ-receptor jelenik meg az IL-2-re való válaszképességhez. Az α-lánc kifejeződése a legtöbb sejttípus esetében aktiválódási folyamatok eredménye, kivéve a tímuszban Treg (regulátor) sejtté differenciálódó populációt, amelyen az α-lánc is konstitutív módon fejeződik ki. Az IL-2R három lánca közül a jelátvitelben csak a β- és a γ-lánc vesz részt; míg az α-lánc nagy affinitással köti a ligandumot (5.6. ábra). IL-2, ill. IL-2R génkiütött egerek vizsgálatából kiderült, hogy az IL-2, az IL-2Rα vagy az IL-2Rβ szelektív hiánya csak részleges funkcionális zavart okoz. Ezzel szemben a γc vagy a jelátvitelben fontos JAK3 hiánya súlyos, kombinált immunhiányos állapothoz, az ún scid (severe combined immune deficiency) kórkép kialakulásához vezet (lásd 20. fejezet).

Az IL-2-t mint a T-sejtek osztódását serkentő faktort már korán leírták. A celluláris immunológiai ismeretek szempontjából mérföldkövet jelentett az a megfigyelés, hogy T-sejtek kitűnően növekednek olyan tenyészetekben, amelyekhez mitogénnel stimulált T-limfociták felülúszóját adják. Ez az észlelés tette először lehetővé sejtvonalak, sejtklónok folyamatos fenntartását. A T-sejtek növekedését ilyen körülmények között serkentő molekulát eleinte T-sejtnövekedési faktornak (TCell Growth Factor – TCGF), majd később interleukin-2-nek (IL-2) nevezték. Mivel az IL-2 mind a citokint termelő, mind pedig a környezetben lévő más T-sejtek növekedését is elősegíti, egyaránt tekinthető autokrin és parakrin növekedési faktornak. Az IL-2 egyik legfontosabb biológiai hatása, hogy T-sejtek stimulációját követően kifejeződő, nagy affinitású IL-2R-on keresztül nemcsak a proliferációt indítja el, hanem egyúttal előidézi a Fas és a FasL megjelenését is az aktiválódó T-sejteken, így érzékenyítve azokat az AICD (Activation Induced Cell Death) iránt (lásd 14. fejezet). Az IL-2 a naiv T- és a Th1-sejtek mellett a CD8+-effektor T- és az NK-sejtek aktivációját és citolitikus funkcióját is elősegíti. E mellett a Treg-sejtek fontos differenciációs és növekedési faktora, továbbá serkenti a B-limfociták osztódását és differenciálódását is.

Az IL-2-t kódoló gén emberben a 4. kromoszómán helyezkedik el. A humán IL-2 130 aminosavat tartalmazó, 15 kDa-os polipeptid (az egér IL-2 ennél nagyobb méretű, 23 kDa-os), bár a molekula mérete a glikozilációtól és szializációtól függően ettől eltérő is lehet. Az IL-2-t elsősorban aktivált T-sejtek és T-sejtvonalak, T-sejtklónok, ill. T-sejthibridómák termelik, bár NK- és NKT-sejtek mellett aktivált dendritikus sejtek IL-2 termeléséről is beszámoltak.

Az IL-15 az IL-2-höz szerkezetileg és hatásai tekintetében is nagyon hasonló citokin, de nem T-sejtek, hanem főként aktivált monociták, fibroblasztok, epitél- és egyéb, nem hemopoetikus eredetű sejtek termelik. A T- és az NK-sejteken megjelenő IL-15R az IL-2 receptorral közös β- és γ-láncot tartalmaz, de az IL-15-öt csak az IL-15R α-lánca köti fajlagosan. Az IL-2Rα-hoz hasonló szerkezetű IL-15Rα nemcsak a különböző T- és NK-, valamint NKT-sejtpopulációkon, hanem monocitákon és DC-ken, továbbá különböző szövetekben (májban, agyban, bélben) is kifejeződik. IFNα/β vagy TLR4 közvetítésével a monociták és DC-k IL-15-öt szekretálnak, ami azonnal nagy affinitással kötődik a sejtfelszínen egyidejűleg megjelenő IL-15Rα-hoz. A következő néhány napban a ligandum a receptorral együtt jelenik meg a sejtmembránon, és több ciklusban internalizálódik. Így az immunológiai szinapszisban a monociták és a DC-k mint membránkötött kostimulációs ligandumot „kínálják” az IL-15-öt az IL-2Rβ-t és γc-láncot kifejező T-sejtek számára. Ily módon az IL-15 az NK, az NKT és a CD8+ memória T-sejtek citotoxikus válaszában játszik fontos szerepet.

IL-7 : A csontvelő, valamint a tímusz strómasejtjei által termelt IL-7 elengedhetetlenül fontos faktora a limfoid sejtek érésének, elsősorban a T-sejtek tímuszbeli fejlődésének, továbbá a naiv és memória T-sejtek proliferációjának, illetve túlélésének. Az IL-7Rα az IL-7 és a TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin) receptorának is közös lánca (5.5. ábra) és hiánya a γc vagy a JAK3 hiányához hasonló scid állapotot idézi elő. A tímusz és a nyálkahártya epitélsejtjei által termelt TSLP a mieloid DC-k aktivációjában, és ezen keresztül a Treg-sejtek, továbbá a CD4+ T-limfociták túlélésében, valamint a Th2-sejtek differenciálódásában tölt be fontos szerepet. Kimutatták a TSLP B-sejtek fejlődését, homeosztázisát szabályozó hatását is.

IL-4 : Ez a citokin azonos a korábban B-sejtnövekedési faktorként (B Cell Growth Factor-1 – BCGF-1) leírt molekulával, az aktivált T-sejtek által termelt B-sejtproliferációt fokozó faktorral, az IgG1-termelő B-sejtek fejlődését kiváltó faktorral (B Cell Differentiation Factor for gamma expression – BCDFγ) és a nyugvó B-sejtek MHCII-expresszió növekedését előidéző faktorral (B cell Stimulatory Factor I – BSF-I). Szerkezetét tekintve az IL-4 a négy α-hélixet tartalmazó citokinek közé tartozik. A humán IL-4-molekula 153 aminosavból álló, 15-20 kDa molekulatömegű glikoprotein, amely három, láncon belüli diszulfidhidat tartalmaz. Az IL-4-gén az 5. kromoszómán helyezkedik el az IL-3-at, IL-5-öt, IL-9-et, IL-13-at és GM-CSF-et (Granulocyte Macrophage – Colony Stimulating Factor) kódoló gének közelében.

Az IL-4 az aktivált Th2-sejtekből származó egyik legjellemzőbb citokin (lásd 14. fejezet), de aktivált bazofil granulociták, hízósejtek, NK1.1+ T-sejtek, valamint a CD8+ T-sejtek és a γδT-limfociták egy része szintén termeli. Az IL-4 pleiotrop hatású, mivel:

– nyugvó B-sejteken indukálja az MHCII megjelenését, a B7- és más kostimulátor molekulák expresszióját, elősegíti aktivált B-limfociták proliferációját és differenciálódását. Emberben IgE és IgG4, egérben IgE és IgG1 izotípusú ellenanyagok termelődését váltja ki;

– GM-CSF-fel kombinálva hozzájárul a DC-k csontvelői előalakokból és monocitákból történő differenciálódásához;

– a makrofágok ún. alternatív aktivációját váltja ki, elősegíti azok antigén-bemutató képességét, de gátolja az INFγ által kiváltott hatások egy részét (lásd 3. fejezet);

– elősegíti a Th2-sejtek kialakulását és proliferációját, ilyen módon fontos szerepe van a Th1-Th2 egyensúly szabályozásában;

– endotélsejteken indukálja egyes adhéziós molekulák (pl. VCAM-1) megjelenését és egyes kemokinek (pl. MCP-1) termelését;

– az IL-3-mal szinergizálva hat a hízósejtek érésére és proliferációjára.

IL-9 : A főként Th2-sejtek által termelt IL-9-et először T-sejtekre ható citokinként írták le; később derült ki, hogy elsősorban a hízósejtek növekedési faktora. T- és B-sejtekre gyakorolt in vivo hatása még nem kellően tisztázott.

IL-13: A Th2-, Tc2-, bazofil-, hízósejtek és DC-k által termelt IL-13 szerkezetében, továbbá B-sejtekre, valamint mieloid sejtekre gyakorolt hatásában is nagyon hasonló az IL-4-hez, viszont receptorát T-sejteken nem sikerült kimutatni.

IL-21 : Az IL-21-et a Th-sejtek termelik; a Th17-sejtek autokrin faktora és a follikuláris Th-sejtek jellegzetes citokinje. Receptorát T-, B-, NK- és mieloid sejteken, továbbá keratinocitákon mutatták ki. Gátolja a Treg-sejtek differenciálódását és hatását, továbbá részt vesz a citotoxikus válasz szabályozásában. B-sejtekben a BCR keresztkötésének hiányában azok apoptózisát indukálja, míg a BCR keresztkötése, illetve Th-sejtszignálok jelenlétében kostimulációt nyújt a proliferációhoz, az izotípusváltáshoz és a plazmasejtté éréshez.

Közös β-láncot tartalmazó citokinreceptorok és ligandumaik

Az IL-3, az IL-5 és a GM-CSF heterodimér szerkezetű receptorainak β-láncai azonosak (5.5. ábra). Mindhárom citokint elsősorban T-limfociták termelik, és a különböző mieloid eredetű sejtek érésében, aktivációjában és effektor működésében játszanak szerepet. Sokrétű hemopoetikus hatása miatt az IL-3-at multi-CSF-nek is nevezik. A GM-CSF elsősorban a granulociták, a monociták és a DC-ek érésére hat, az IL-5 pedig főleg az eozinofil granulociták érési és növekedési faktora, továbbá a konvencionális B-limfociták aktivációjában, az IgA izotípusú ellenanyagok szekréciójában és a B-1 B-sejtek homeosztázisában van szerepe.

Közös gp130-láncot tartalmazó citokinreceptorok és ligandumaik

Az IL-6 receptorcsalád minden tagja a gp130 lánccal alkot dimert vagy trimert (5.5. ábra). Az IL-6 citokin (22-30 kDa) génje emberben a 7. kromoszómán található. Eredetileg a plazmasejtté érést elősegítő hatása miatt B-sejt stimulációs faktorként írták le, és csak később vált ismertté a gyulladásban betöltött szerepe. Mononukleáris fagociták, endotélsejtek, fibroblasztok és aktivált Th2-sejtek termelnek IL-6-ot, továbbá gyulladás során a mononukleáris fagocitákból felszabaduló TNF-et és IL-1-et követően, illetve azok hatására is képződik. A multifunkcionális citokincsalád mindegyik tagjára jellemző, hogy hatása van a máj akut fázis fehérjéinek termelésére, a neuronok differenciációjára és túlélésére, valamint a csontanyagcserére. A gp130-láncot használja a LIF (Leukemia Inhibitory Factor), az OSM (OncoStatin M) és a CNTF (Ciliary NeuroTropic Factor) receptor is. Az IL-6- és az IL-11-receptor α-láncának szolúbilis formája is ismert, ami szintén megköti a ligandumot, és így lehetőséget ad olyan sejtekkel való reakcióra is, amelyek maguk nem fejezik ki az α-receptorláncot. A jelátviteli folyamat megindítására alkalmas receptorkomplexet két gp130, két α-lánc és két citokinmolekula hexamer egysége alkotja (5.7. ábra).

5.7. ábra. Az IL-6 receptorkomplex. A receptorkomplex az α- és a gp130-láncból épül fel. Az α-lánc, bár köti az IL-6-ot, de jelátvitelt nem indukál; a receptorkomplex jelátvivő eleme a gp130. Az IL-6Rα szolúbilis formában is képes az IL-6-hoz kötődni, és így olyan sejteken is jelátvitelt indukál, melyek nem fejeznek ki IL-6Rα-át. A funkcionális receptorkomplex a membránban két-két IL-6Rα-át és gp130-at tartalmaz, melyet az IL-6 dimer kötődése indukál.

Az IL-12 család

Ebbe a családba olyan, heterodimer szerkezetű citokinek tartoznak, melyek egy szolúbilis receptoralegységet is tartalmaznak. Az IL-12 és az IL-23 közös alegysége az IL-6Rα-val rokon p40, ami szerkezetileg az I-es típusú, hemopoetikus receptorok szolúbilis formájának felel meg. Az IL-12 esetében a p35-, az IL-23 esetében pedig a p19-fehérje kapcsolódik a citokinhez, melyek az IL-6-tal rokon szerkezetűek. Ezek a heterodimerek a membránban az IL-12Rβ1- és IL-12Rβ2-, ill. IL-23R-láncokhoz kötődve indítanak jelsorozatot (5.5. ábra). A p40/p40 homodimer egyrészt, mint receptorantagonista gátolja az IL-12 és IL-23 IL-12Rβ1 receptorlánccal való kölcsönhatását, másrészt a kötődése által indukált szignál a DC-k és a makrofágok migrációjára, valamint a mikroglia- és a Tc-sejtek citokinszekréciójára hat.

A celluláris immunválasz szabályozásában,szerepet játszó, IL-12-családba tartozó citokineket monociták és DC-k termelik. Az antigén-bemutató sejtek által termelt IL-12 Th1 irányba tolja el a CD4+ T-sejtek aktivációt követő differenciálódását, az IL-23 pedig gyulladásos környezetben, IL-6 és TGF-β jelenlétében az IL-17-et termelő Th17-sejtek létrejöttét segíti. A citokincsalád legutóbb azonosított tagja, az antiinflammatórikus hatású IL-27 is a Th-effektor populációk szabályozásában tölt be szerepet.

Az IL-17 család

Az IL-17 citokincsalád szerepét eredetileg patológiás gyulladási folyamatokban és autoimmun kórképekben írták le. Fontos szerepük van a mikrobiális fertőzések által kiváltott immunválasz kezdeti szakaszában. A citokincsalád hat tagja ismert; az IL-17A-t és IL-17F-et a Th17-sejtek és a γδ T-sejtek termelik, az IL-17E-t pedig a Th2-sejtek egy alpopulációja, míg a többi nem T-limfociták terméke. Az IL-17A és IL-17F diszulfid hidakkal stabilizált homo-, ill. heterodimer formában van jelen. Az IL-17RA és IL-17RC receptorláncok I-es típusú transzmembránfehérjék, melyek a Toll-receptorokéval homológ, citoplazmatikus domént tartalmaznak. Az IL-17RA-nak szolúbilis, receptorantagonista formáját is kimutatták.