Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A citokinreceptorok szerkezete

A citokinreceptorok szerkezete

A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptoraik közvetítésével fejtik ki. Mivel e receptorok affinitása igen nagy (Ka = 1010-1012 M-1), a citokinek már pikomoláris koncentrációban is hatásosak. Így a nyugvó sejteken kimutatható, sokszor csupán néhány száz receptormolekula is elegendő az intracelluláris jelsorozat megindításához és a biológiai hatás létrejöttéhez. A jelátviteli mechanizmusok és a különböző jelátvivő molekulák részvétele az adott receptor szerkezetétől, intracelluláris részének meghatározott aminosav-motívumaitól függ. A citokinreceptorok egy része, pl. az SCF (Stem Cell Factor) receptora, a c-kit vagy a TGF-βR (Transforming Growth Factor-β receptor) proteinkinázként (PK), a kemokinek receptorai G-fehérjékhez kapcsoltan, míg a legtöbb citokinreceptor a JAK/STAT (lásd később) jelátviteli úton fejti ki hatását. E folyamatok részleteit a 6. fejezetben tárgyaljuk.

A citokinreceptorok szerkezeti sajátságaik alapján családokba sorolhatók (5.3. ábra). Az ún. I-es típusú hemopoetikus citokinek receptorláncainak többségére az extracellulárisan megjelenő két pár konzervált cisztein és a membránközeli Trp-Ser-X-Trp-Ser (W-S–X-W-S) motívum a jellemző. Ciszteinpárokat, illetve ciszteinben gazdag régiókat a legtöbb receptorcsalád extracelluláris része tartalmaz. Az interferonreceptorok extracelluláris részei prolinban és triptofánban gazdagok. Ig-doménnel több, egyébként eltérő szerkezetű receptor is rendelkezik. Így ezek az Ig-szuperfamília tagjai is, bár ez a sajátosságuk nincs kapcsolatban sem a ligandumkötő képességükkel, sem a kötődés által indukált jelátviteli mechanizmusokkal.

5.3. ábra. Citokinreceptor-családok. A citokinreceptorok I-es típusú transzmembrán glikoproteinek, melyek szerkezeti sajátságaik alapján különböző családokba sorolhatók. Egyes receptorláncok citoplazmatikus szakaszának Tyr-, másokénak Thr/Ser-kináz aktivitása van. Az IL-1 család receptorai a Toll-szerű receptorokéhoz (TLR) hasonló citoplazmatikus domént tartalmaznak. Extracelluláris doménjeik szerkezete alapján több citokinreceptor az Ig-szupercsaládba is sorolható. Az I-es típusú hemopoetikus receptorcsaládba tartozó molekulák extracelluláris doménjére megőrzött szekvenciájú motívumok jellemzők. A II-es típusú hemopoetikus receptorcsaládba tartozó receptorok extracellulárisan prolinban és triptofánban gazdag régiókat tartalmaznak. A TNF-receptorok extracelluláris doménje ciszteinben gazdag, továbbá néhány tagjuk intracellulárisan ún. haláldoménnel rendelkezik. A kemokinreceptorok hét transzmembrán (TM) régiót tartalmaznak.

A ligandum kötődését követő jelátviteli kaszkád jellemzőit a 6. fejezetben részletezzük, itt az egyes receptorokra, ill. családokra legjellemzőbb tulajdonságokat emeljük ki. A jelátviteli folyamat megindulásához a monomer receptorláncok esetében feltétlenül szükséges azok ligandum általi dimerizációja vagy oligomerizációja, de a legtöbb receptor eleve homo- vagy heterodimer (esetleg trimer) szerkezetű. Az I-es típusú hemopoetikus citokinek receptorai gyakran osztoznak valamelyik alegységen, és ennek alapján alkotnak receptorcsaládokat (5.3., 5.4. és 5.5. ábrák).

5.4. ábra. Citokinreceptorok által közvetített jelátviteli mechanizmusok. a) A tirozinkináz-doménnal rendelkező receptorok (pl. c-kit) esetében a receptorok keresztkötése a kináz aktiválódásához, majd számos fehérje, ill. transzkripciós faktor foszforilációjához vezet. b) A TLR-homológ doménnel rendelkező receptorok esetében (pl. IL-1R) a MyD88 és az IRAK-közvetített jelátvitel során a molekula foszforilációját követően a TNF-receptorhoz asszociált faktorok (TRAF) közvetítésével JNK- és MAPK-proteinkinázok, valamint az IkB-t foszforiláló kinázok aktiválódnak. Az IkB foszforilációját követően leválik az NFkB-ről, és a sejtmagba jutva gének átírását indítja el. c) A G-fehérjék által közvetített jelátadáskor (pl. CCR7, CXCR4) a ligandum kötődése megváltoztatja a receptor sejten belüli doménjének konformációját, így ahhoz hozzákötődik a heterotrimer G-fehérje, melynek α-alegysége adenil-ciklázt vagy PLCβ-t aktivál. Az első esetben cAMP jön létre, amely a PKA-t aktiválja, miközben a PLCβ aktiválódásának eredményeként IP3 és DAG keletkezik. Az előbbi a sejten belüli raktárakból kalciumot szabadít fel, ami kinázok és foszfatázok (kalcineurin) aktiválódásához vezet. A sejtmembránban maradó DAG a PKC áthelyeződését és aktiválódását váltja ki, amely az IkB foszforilációján keresztül az NFkB aktiválásához vezet. d) A JAK által közvetített jelátvitel során (pl. IL-2R) a JAK-kinázok foszforilálják a receptorláncokat, ezzel biztosítva az SH2-doménnal rendelkező molekulák kötődését. Foszforilálják továbbá a STAT-molekulákat is, amelyek dimerizálódva a sejtmagba jutnak, és transzkripciót indukálnak. A JAK/STAT-út mellett az src kinázoktól függő aktiválódás is elindul, és a Syk-molekula, majd a ras/MAPK-függő út aktiválódik. A folyamat eredményeként transzkripciós faktorok aktiválódnak, amelyek korai aktiválódási gének expresszióját váltják ki. e) A „haláldoménnel” rendelkező TNF receptorok a TRAF közvetített jelátviteli út mellett a TRADD (TNF RAssociated Death Domain), illetve a FADD (Fas Associated Death Domain) proteinen keresztül a JNK/SAPK aktiválódásához vezetnek. f) A TGF-β receptora citoplazmatikus szerin/treoninkináz-aktivitással rendelkezik. A dimer TGF-β kötődése által elindított, Smad-közvetített jelpályán foszforilálódik a Smad2- és Smad3-fehérje, melyek a Smad4-gyel komplexet alkotva jutnak a sejtmagba.

5.5. ábra. A közös receptorláncot használó hemopoetikus receptorcsaládok. Az ún. I-es osztályú hemopoetikus citokinek receptorai általában homo- vagy heterodimer, illetve heterotrimer formában alkotnak működőképes molekulát. Egyes receptorláncok különböző citokinek receptorának lehetnek funkcionális alegységei. Azok a receptorok, amelyekben az egyik lánc közös, családokba sorolhatók. Igy az IL-2R családban a γc-, az IL-3R családban a βc-, az IL-6R családban a gp130-, míg az IL-12R család esetében az IL-12Rβ1-lánc azonos az ábrán felsorolt receptorokban. E családokon belül – a közös lánc használatából következően – a jelátviteli molekulák nagy része is azonos.

Számos, citokinreceptor által indukált jelátviteli folyamatban részt vesz két jellegzetes molekulacsalád, a JAK- (Janus Kinase) és a TYK-kinázok, melyek különböző láncokhoz kötődnek, majd aktiválódáskor foszforilálják egymást és a receptorláncokat. Ekkor válik lehetővé a STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) molekulák kapcsolódása és foszforilálása. Ezt követően a különböző STAT-ok stabil homo-, ill. heterodimereket alkotnak, bejutnak a magba, és ott a megfelelő DNS-szakaszokhoz kötődve gének átírását indukálják. A különböző receptorláncok más-más JAK-, TYK- és STAT-molekulákat használnak (5. 3. táblázat, l. fejezet és Függelék).

5.3. táblázat - 5.3. táblázat. A JAK- és TYK-kinázok, valamint a STAT-fehérjék részvétele a különböző citokinek által indukált jelátvitelben

Citokin

JAK/TYK

STAT

IFNα/β

JAK1, TYK2

STAT1, STAT2

IFNγ

JAK1, JAK2

STAT1

Prolaktin

JAK2

STAT5a, STAT5b

Eritropoetin (Epo)

JAK2

STAT5a, STAT5b

Leptin

JAK2

STAT3

Növekedési hormon (GH)

JAK2

STAT5a, STAT5b

IL10

JAK1, TYK2

STAT3

IL-12

JAK2, TYK2

STAT4, STAT3

G-CSF

JAK1, JAK2

STAT3

IL-2, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

(közös γ-lánc a receptorban)

JAK1, JAK3

STAT5a, STAT5b, STAT3, STAT1

IL-4 , IL-13

JAK1,JAK3, TYK2

STAT6

IL-3, IL-5, GM-CSF

(közös β-lánc a receptorban)

JAK2

STAT5a, STAT5b

IL-6, IL-11, CNTF, LIF, OSM

(közös gp130 a receptorban)

JAK1, JAK2, TYK2

STAT3


Az IL-1 családba tartozó citokinek intracelluláris szakasza a Toll-szerű receptorokéhoz hasonló domént tartalmaz, és jelátviteli folyamataik elindításában a MyD88 adapter, az IRAK (IL-1 Receptor Associated Kinase) és a TRAF (TNF Receptor Associated Factor) 6 vesz részt. TRAF-molekulák játszanak szerepet a TNF-receptorok által megindított jelsorozatban is.

A kemokinreceptorok jelátvitelében a harmadik transzmembrándomén intracelluláris részéhez kötődő G-fehérjéknek van fontos szerepük (5.3. és 5.4. ábra).

A különböző citokinreceptorok membránban történő mozgásában, a receptorláncok egymással vagy más receptorokkal (pl. TCR-rel a T-sejt aktiváció során) való asszociációjában fontos szerepet játszanak a lipidraftok. (A sejtmembrán felépítéséről, az immunsejtek receptorainak szerveződéséről és jelátviteli folyamatairól a 4. és a 6. fejezetben esik szó részletesen.)