Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

5. fejezet - 5. fejezet – Citokinek

5. fejezet - 5. fejezet – Citokinek

(László Glória)

A citokinek általános jellemzői és funkciói

A citokinek sejtek közötti kapcsolatokat létrehozó, kis molekulatömegű (10–40 kDa-os) glikoproteidek, amelyek a különböző sejtek membránján megjelenő citokinreceptorokhoz nagy affinitással kötődve fejtik ki hatásukat. Az immunválasz során egyebek között az információtovábbításban és az immunválasz szabályozásában játszanak fontos szerepet, a sejtek aktiválására, proliferációjára és/vagy differenciálódására kifejtett hatásuk révén.

A citokinek meghatározott sejtekre és immunfolyamatokra gyakorolt hatásával számos helyen foglalkozunk könyvünkben; ebben a fejezetben elsősorban a citokinek és a citokinreceptorok szerkezeti sajátságait, valamint funkcióit ismertetjük. A citokinhatás általános jellegzetességeit az 5.1. táblázat tartalmazza. Az ismert több száz citokin közül a leggyakrabban előforduló molekulák jellemző tulajdonságait a Függelékben található táblázatok tartalmazzák.

5.1. táblázat - 5.1. táblázat. A citokinhatás módjai

Hatás

Mechanizmus

Autokrin

A célsejt maga a citokint termelő sejt

Parakrin

A célsejt a citokint termelő sejt közelében van

Endokrin

A célsejt a citokint termelő sejttől távol van

Pleiotrop

Egy adott citokin különböző célsejteken különböző hatást vált ki

Redundáns

Két vagy több citokin hatása a célsejteken azonos

Szinergisztikus

Két citokin együttes hatása a célsejten nagyobb az adott funkcióra gyakorolt additív hatásuknál

Antagonisztikus

A célsejten az egyik citokin gátolja egy másik adott funkcióra gyakorolt hatását

Citokinkaszkád (hálózat)

Valamely citokin receptorához való kötődése egy másik citokin expresszióját idézi elő, aminek hatására újabb citokinek szekretálódnak


Az első citokineket az 1950-es években írták le, de azonosításuk és karakterizálásuk csupán a 80-as években kezdődött. Ma már több mint 100 különböző citokint ismerünk, melyek többségét leukociták termelik. A limfocitákból származó citokineket limfokineknek is nevezik, míg a monociták által termelteket monokineknek. Az immunrendszer működését szabályozó mediátorokat azonban nem csak az immunrendszer sejtjei termelik, továbbá ugyanaz a faktor lehet limfocita és monocita eredetű is, így indokoltabb a tágabb értelemben is alkalmazható citokin kifejezés. Az általánosan használt interleukin (IL) elnevezés a leukociták közötti kapcsolat létesítésére utal, és a különböző molekulák a rövidítést követő szám alapján azonosíthatók (pl. IL-1, IL-2). Az általában sejtmembránhoz kötött formában, kostimulációs molekulaként is működő tumor nekrózis faktor (TNF) családba tartozó citokineket és receptoraikat a TNF szuperfamíliába (TNFSF), illetve a TNF receptor szuperfamíliába (TNFRSF) soroljuk. A szerkezetileg hasonló, elsősorban kemotaktikus hatású mediátorok a kemokinek családjába tartoznak. Bizonyos citokineket a molekula eredete vagy hatása alapján nevezték el – ilyenek a kolóniastimuláló faktorok (Colony Stimulating Factor – CSF) vagy a tumornekrózis-faktorok (TNF-ek).

A citokinek szerkezetük alapján több csoportba sorolhatók, a leggyakoribbak a lineáris peptidszakaszokkal kapcsolódó, 4 α-hélixet tartalmazó molekulák . Más csoportokra a 12 β-lemezzel jellemzett β-trefoil”, a harang alakú homotrimer, a β-jelly roll” vagy a diszulfid híddal stabilizált homodimer, a „cystein-knot” motívum a jellemző. A kemokinekre általánosan a diszulfid hidakkal összetartott N-terminális antiparallel β-lemezes és C-terminális α-helikális szerkezet jellemző, melyen belül az alcsoportok az N-terminális ciszteinek közé ékelődött egyéb aminosavak számában térnek el. Fontos megjegyezni, hogy szerkezetileg különböző citokineknek lehet nagyon hasonló biológiai aktivitása, míg hasonló szerkezetű molekulák sejtekre gyakorolt hatása jelentősen eltérhet.

A citokinek hatásukat a sejtek membránjában kifejeződő receptoraikhoz nagy affinitással kötődve fejtik ki, a célsejten belüli jelátviteli kaszkád beindításával. Néhány kivételtől eltekintve (gyulladási citokinek) hatásuk általában lokális, biológiai féléletidejük rövid. A citokinek többsége csak a felszabadulásuk közvetlen közelében jelenlévő sejtekre hat, sőt esetenként csak közvetlen kapcsolatban lévő sejtek között – például immunológiai szinapszis révén – alakul ki a biológiai hatáshoz elegendő koncentrációjuk. A citokin hatása autokrin, ha az adott faktort termelő sejt saját működését befolyásolja, míg parakrin, ha annak közvetlen közelében lévő másik sejtre fejti ki hatását. Néhány citokin a keletkezésétől távoli szervre is képes hatni, ez az endokrin hatás(5.1. ábra).

5.1. ábra. Az IL-1 autokrin, parakrin és endokrin hatása. Az aktivált makrofágok többek között IL-1-et is termelnek. Az IL-1, hozzákötődve a makrofágok membránjában kifejeződő IL-1-receptorhoz, növeli a sejtek citotoxikus aktivitását, és további citokinek és adhéziós molekulák expresszióját indukálja (autokrin hatás). Az IL-1 hozzájárul a makrofágokkal kölcsönhatásba került T-limfociták aktiválódásához és differenciálódásához is (parakrin hatás), valamint távoli szervek sejtjeire, így az idegrendszerre is hatást gyakorol – pl. lázkeltés (endokrin hatás).

A citokinek többsége az immunsejtek érésére, aktiválódására, proliferációjára és/vagy differenciálódására kifejtett serkentő vagy gátló hatása révén szabályozza az immunválasz folyamatát, befolyásolja a termelődő ellenanyagok mennyiségét és izotípusát, valamint más citokinek képződését. Sokrétű biológiai funkciót kiváltó, ún. pleiotrop hatásuk(5.2. ábra) egyrészt annak tulajdonítható, hogy az egy-egy citokint fajlagosan kötő receptor számos sejtféleségen (és nem csupán az immunrendszer sejtjein) jelenhet meg, másrészt pedig annak, hogy a ligandumkötés hatására beinduló jelátviteli folyamatok több különböző funkciót is befolyásolhatnak. Bizonyos citokinek erősíthetik vagy gátolhatják egymás hatását.

5.2. ábra. Az IFN γ pleiotrop hatása. Az IFNγ-át a veleszületett és az adaptív immunrendszer több különböző, a citotoxikus válaszban résztvevő sejtje is termeli, így a gyulladás kialakításában részt vevő Th1-sejtek, NK- és Tc-sejtek, valamint a γδT-sejtek. Az IFNγ hatása sokrétű: gátolja a Th2-sejtek aktivitását, befolyásolja a B-sejtek által termelt Ig izotípusát, fokozza a makrofágok és az NK-sejtek pusztító hatását, fokozza az MHC-expressziót makrofágokon és endotélsejteken, elősegíti a Tc-sejtek citotoxikus effektor sejtekké érését.

A citokineket szerkezeti rokonságuk, eredetük és/vagy funkcióik alapján is csoportosíthatjuk. Az immunrendszer működésének szabályozásában betöltött szerepük alapján egyes citokinek, ill. kemokinek elsősorban a sejtek érésének vagy szövetbeni vándorlásának irányításában („homing”) vesznek részt, más citokinek a gyulladás fontos tényezői, ismét mások pedig a limfociták aktiválódását és differenciálódását befolyásolják (5.2. táblázat). Szükséges megjegyezni, hogy mivel a legtöbb citokinnek többféle hatása is van, több csoportba is jogosan besorolhatók. Így például a veleszületett immunitásban fontos szerepet játszó IL-6 a gyulladási folyamatoknak is egyik központi résztvevője, ugyanakkor a B-sejtek plazmasejtté érését és ellenanyag-termelő képességét is befolyásolja. Hasonlóképpen, a gyulladási reakciókban is részt vevő IL-5 az eozinofil granulociták legismertebb érési faktora, ugyanakkor az IgA-termelést is fokozza.

5.2. táblázat - 5.2. táblázat. A citokinek funkció szerinti csoportosítása

Funkció

Citokin

Az immunsejtek érésére és az immunszervekre ható citokinek

IL-3, IL-7, IL-5, IL-9, IL-11, IL-15, Flt3-L, RANKL

BAFF, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, SCF, LTα/β, SDF

A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban résztvevő citokinek

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18, IL-22, IL-24, IL-27, IFN-ok, TNFα/β, TGFβ és kemokinek

A limfociták aktiválódását és differenciálódását szabályozó citokinek

IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, IFNγ, TGFβ, BAFF, APRIL, CD40L, OX40L, FasL, CD70, CD30L, 4-1BB


Egyes citokinek kifejeződése jellemezhet egyes sejtpopulációkat, a sejtek differenciáltsági, ill. aktiváltsági állapotát. Több citokin fontos résztvevője a kórokozókkal szembeni hatékony válasznak és a kóros immunfolyamatoknak. Ezért minőségi és mennyiségi kimutatásuk nemcsak kutatási, de klinikai diagnosztikai szempontból is fontos. (A citokinek kimutatására alkalmazott módszereket lásd Immunológiai módszerek, Medicina, 2007).