Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Fc-receptorok

Fc-receptorok

A magasabb rendű szervezetek számos sejtjén fejeződnek ki Fc-receptorok (FcR), amelyek az Ig-molekulák H-láncainak Fc-részét ismerik fel. Ezek szerkezeti sajátságaik alapján (az IgE-kötő FcεRII kivételével) valamennyien az Ig-szuperfamíliába tartoznak. Számos baktérium, vírussal fertőzött sejt, daganatsejt is hordoz a membránján az ellenanyagok Fc-részét felismerő, és azzal kisebb-nagyobb affinitással kölcsönhatásba kerülő molekulákat, melyeket FcR-hoz hasonló – FcR-like – molekuláknak nevezünk. Közöttük is vannak Ig-szuperfamíliába tartozók, többségük azonban eltérő szerkezeti felépítésű. Az FcR-ok az ellenanyagoknak megfelelő izotípus-megoszlást mutatnak, azaz egy adott izotípusba tartozó Ig csak a megfelelő FcR-hoz kötődik viszonylag nagy fajlagossággal. (Az ellennyagok izotípusáról a 10. fejezetben lesz szó részletesen.) Izotípus-specificitásuk alapján megkülönböztetünk IgG-t, IgE-t, IgA-t, IgM-t, ill. IgD-t kötő Fcγ-, Fcε-, Fcα-, Fcμ- és Fcδ-receptorokat (FcγR, FcεR, FcαR, FcμR és FcδR). Legtöbbet az FcγR, és az FcεR szerkezetéről tudunk, így az alábbiakban ezeket mutatjuk be részletesebben. Az FcR-ok az immunrendszerben szinte ubikviter struktúrák abban az értelemben, hogy bizonyos stimulusok (pl. sejtaktiválás, citokinek kötődése) hatására úgyszólván valamennyi immunológiailag kompetens sejt membránján kifejeződhetnek. Függően az adott FcR szerkezetétől és a sejttől, amelynek membránján megjelenik, a receptor különböző jeleket közvetíthet, következésképpen más és más funkciót indukál.

Fcγ-receptorok (FcγR)

Az FcγR-ok három osztálya különböztethető meg emberben és egérben egyaránt: FcγRI, FcγRII és FcγRIII, ill. egérben egy újabb receptort is azonosítottak, az FcγRIV-t, amely az emberi FcγRIIIa-hoz hasonló szerepet tölt be (4.18. ábra, 4.4. táblázat). Funkciójuk alapján két FcγR-osztály különböztethető meg: az aktiváló és gátló FcγR. Az aktiváló FcγR immunoreceptor tirozin alapú aktiváló motívumot (ITAM) tartalmazó, ún. közös gammalánccal rendelkezik, vagy – mint az emberi FcγRIIa – maga a ligandumfelismerő fehérjelánc hordozza ezt a motívumot. A gátló típusú FcγRII (FcγRIIb1) immunoreceptor tirozin alapú gátló motívumot (ITIM) tartalmaz. Az FcγR-ok előfordulását különböző sejteken és a receptorok néhány jellegzetes sajátságát a 4.4. táblázat foglalja össze.

4.4. táblázat - 4.4. táblázat. Az FcγR-ok jellemzői

Osztály

CD

kDa

Affinitás (Ka)

Emberi IgG

Affinitás (Ka)

egér IgG

Sejt

Fc γ RI

CD64

72

107-109 M-1

IgG1 = IgG3 > 4 >> 2

107-108 M-1

IgG2a >> 3, 1, 2b

Monocita, makrofág,

neutrofil gr.,

eozinofil gr.,

dendritikus sejt

Fc γ RIIa

CD32

40

<107 M-1

IgG3 = IgG1, 2 >> 4

Egérben nincs

Makrofág,

neutrofil, eozinofil gr.,

Langerhans- sejt,

vérlemezke,

dendritikus sejt,

placenta, endotél

Fc γ RIIb

CD32

40-60

< 107 M-1

IgG3 = IgG1 > 4 > 2

<107 M-1

IgG1, 2a, 2b >> 3

B-sejt,

hízósejt, bazofil,

makrofág,

eozinofil, neutrofil gr.,

dendritikus sejt,

Langerhans- sejt

Fc γ IIc

CD32

40

< 107 M-1

IgG3 = IgG1, 2 >> 4

egérben nincs

NK-sejt, makrofág, neutrofil gr.

Fc γ RIIIa

CD16

50-80 (ember)

40-60 (egér)

2 x 107 M-1

IgG1, 3 >> 2, 4

107 M-1

IgG1, 2a, 2b >> 3

monocita, makrofág,

NK-sejt, T- sejt,

dendritikus sejt,

Langerhans- sejt,

hízósejt, eozinofil gr.,

neutrofil gr. (egér)

Fc γ RIIIb

CD16

50 kDa

< 107 M-1

IgG1, 3 >> 2, 4

Egérben nincs

Nneutrofil gr.,

eozinofil gr.

Fc γ RIV

CD16-2

Emberben nincs

2-3 x 107 M-1

IgG2a/c > IgG1 > IgG2b >> IgG3

Neutrofil,

makrofág, monocita,

dendritikus sejt


4.18. ábra. IgG-t kötő Fc-receptorok (Fc γ R) szerkezete . AzFcγR-ek mindhárom osztálya az Ig-szupercsaládba tartozik. A nagy affinitású FcγRI (CD64) három extracelluláris doménjéhez ITAM-ot tartalmazó jelátvivő α-lánc kapcsolódik. Az FcγRII (CD32) és az FcγRIII (CD16) két extracelluláris doménnel rendelkezik. Az FcγR IIA/C egyláncú, ITAM-ot tartalmazó, aktiváló típusú receptorok csak emberben fordulnak elő. Az FcγRIIb, amelynek egy rövidebb és egy hosszabb intracelluláris résszel rendelkező izoformája ismeretes, ITIM-et tartalmazó, gátló receptor. Az FcγRIII-nak két izoformája ismert: az FcγRIIIa aktiváló receptor; jelátviteli láncai ITAM-ot tartalmaznak, míg az FcγRIIIb foszfatidil-inozitol (PI) horgonnyal kapcsolódik a sejtmembránhoz. Ez utóbbinak intracelluláris doménje nincs.

Fc γ RI (CD64)

A humán FcγRI (CD64) 292 aminosavból felépülő transzmembránfehérje, melynek – eltérően az FcγRII- és III-molekuláktól – három extracelluláris doménje van. Ezeket követi a 21 aminosavból álló transzmembrán régió, valamint a 61 aminosavat tartalmazó citoplazmatikus farokrész. Ez az egyetlen FcγR, amelyhez nagy affinitással kötődik az IgG (KD=10-7-10-9 M), ami a három extracelluláris doménnek köszönhető. Képes megkötni a natív IgG-molekulát is, eltérően a kisebb affinitású FcγRII-től és FcγRIII-tól, amelyek csak az antigénnel komplexben lévő (vagy aggregált) IgG kötésére képesek.

Az FcγRI makrofágokon, monocitákon, neutrofil és eozinofil granulocitákon, valamint dendritikus sejteken jelenik meg, és ellenanyaggal fedett mikrobák, partikulumok fagocitózisának közvetítésében vesz részt. Az opszonizált részecskék aggregálják a receptorokat, és aktiválják az intracelluláris jelpályákat (lásd 6. fejezet). A ligandumkötő lánchoz egy jeltovábbító FcRγ-dimer csatlakozik.

Fc γ RII (CD32)

A humán FcγRII (CD32) legtöbb immunológiailag kompetens sejt membránján megtalálható, ugyanakkor ez az egyetlen FcγR, amely a B-sejtek felszínén megjelenik. A receptor két extracelluláris (Ig-homológ) doménből (180 aminosav), egy transzmembrán szakaszból (27-29 aminosav) és egy citoplazmatikus régióból áll. Ez utóbbi hossza az egyes izoformák esetén különböző lehet. Három gén (FcγRIIA, hFcγRIIB és hFcγRIIC) kódolja a receptor hat izoformáját. Ellentétben az FcγRI-gyel és FcγRIII-mal, amelyekben egyetlen exon kódolja a transzmembrán és citoplazmatikus szakaszokat, az FcγRII citoplazmatikus részét három exon kódolja. A hFcγRIIA és IIB gének termékei a szignálpeptidekben és citoplazmatikus részeikben is eltérnek egymástól. Funkcionális szempontból különösen jelentős az egyes izoformák citoplazmatikus farokrészében tapasztalható különbség. E tekintetben kiemelendő, hogy a IIb1-izoforma farokrésze a IIb2-éhez képest egy 19 aminosavból álló extra szakaszt (inzertet) tartalmaz, és ez a különbség azt eredményezi, hogy ellentétben az FcγRIIb2-vel, az FcγRIIb1 nem képes endocitózist közvetíteni.

Az FcγRIIa, éppúgy, mint az FcγRIIc, kizárólag emberi sejteken fordul elő; monocitákon, makrofágokon az immunkomplexek kötődése a gyulladási citokinek felszabadulását váltja ki, míg trombocitákon az aggregációért felelős. E mellett az FcγRIIa kifejeződik hízósejteken és polimorfonukleáris sejteken is.

Az FcγRIIb, ahogy már korábban említettük, gátló hatású receptor, az aktiváló receptorok, mint például a BCR vagy az FcεRI működésének szabályozásában tölt be kulcsfontosságú szerepet (lásd 6. fejezet). Az egér és az emberi FcγR kifejeződése eltérő; az aktiváló FcγRIIa kizárólag emberi sejteken (monocitákon, makrofágokon és vérlemezkéken) fordul elő, míg az FcγRIV az egér mieloid sejtjeire jellemző. Az FcγRIIb2 egér B-sejteken nem, csak makrofágokon található, míg az emberi B-sejteken mind az FcγRIIb1, mind a FcγRIIb2 előfordul

Fc γ RIII (CD16)

Az emberi FcγRIII (CD16) erősen glikozilált. Két gént (FcγRIIIA ésFcγRIIIB) azonosítottak, melyek termékei két extracelluláris, Ig-szerű domént (kb. 190 aminosav) tartalmaznak. Lényeges különbség van a két receptor-izoforma szerkezete és funkciója között egyaránt. Az FcγRIIIA-gén terméke transzmembránreceptor, amely egy 25 aminosavból álló citoplazmatikus farokrészt tartalmaz, míg az FcγRIIIB terméke GPI-horgonnyal kötődik a plazmamebránhoz. Ez a GPI-kapcsolódás az FcγRIIIb 203 pozíciójában található szerinnek tulajdonítható, az FcγRIIIa-ban ugyanezen a helyen fenilalanin van. A két gén megjelenése sejtspecifikus, amennyiben a GPI-horgonyzott FcγRIIIb kizárólag polimorfonukleáris vagy eozinofil granulocitákon jelenik meg, és igen kis affinitással köt IgG-t, míg a nagyobb affinitású FcγRIIIa makrofágokon, NK-sejteken és egyes T-sejteken fejeződik ki.

Már az előbbiek során felhívtuk a figyelmet arra, hogy egyes receptorok, elsősorban a citoplazmatikus rész szerkezeti felépítése miatt nem alkalmasak jelátviteli mechanizmusok megindítására. A TCR és a BCR példája mutatja, hogy ilyen esetben a receptorhoz társult fehérjék látják el ezt a feladatot. Hasonló molekulakapcsolódások biztosítják az FcγRIIIa esetében is a jelátvitelt, és hangsúlyozni kell, hogy a funkcionális receptorkomplex kialakításában ugyanazok a járulékos láncok szerepelnek, mint amelyeket az antigénkötő receptorok esetében megismertünk. Az egyik ilyen járulékos lánc a TCR-CD3 komplexben is megtalálható ζ-lánc, a másik pedig a nagy affinitású IgE-kötő receptor (FcεRI) γ lánca. Ezek homodimerként (γ-γ, ζ-ζ) vagy heterodimerként (γ-ζ) kapcsolódhatnak a receptor ligandumfelismerő alegységéhez. Lényeges, hogy ez a kapcsolódás a receptorkomplex expressziójának is az előfeltétele.

Fc γ RIV

FcγR-homológ gének keresése alapján azonosították egérben az FcγRIV-et, amit először FcR-szerű molekulának neveztek el. Hasonló az emberi sejteken kifejeződő FcγRIIIa-hoz, azzal a különbséggel, hogy az NK-sejteken nem fejeződik ki, csak mieloid sejteken van jelen. Ez a receptor az IgG2a és IgG2b közvetített funkciókért, a patogének opszonizációjáért és keringésből való eltávolításáért felelős.

Fcε-receptorok (FcεR)

Fc ε RI

Ennek az IgE-molekulákat nagy affinitással kötő receptorkomplexnek az α-, és β-láncból, valamint a γ-dimerből álló tetramer formája (αβγ2) hízósejteken és bazofil granulocitákon fejeződik ki, míg a β-láncot nem tartalmazó komplex (αγ2) Langerhans-sejteken és monocitákon van jelen (4.19. ábra). Az α-lánc (45 kDa) két, Ig-szerű extracelluláris doménje alakítja ki a receptor kötőhelyét. A molekulának ez a része glikozilált, azonban az IgE-molekula Fc-részének megkötésében a szénhidrátkomponenseknek nincs szerepe. Az α-lánc transzmembrán szakasza hasonló FcγRIII megfelelő szakaszához, ellentétben a 20-31 aminosavmaradékot tartalmazó citoplazmatikus farokrésszel. A β-lánc (33 kDa) érdekessége, hogy négy transzmembrán szakasza van, mivel a polipeptidlánc hurokszerűen helyezkedik el a plazmamembránban. Az α- és β-láncokhoz kapcsolódik a diszulfid híddal öszekötött γ-láncdimer (2 x 9 kDa). Az γ-lánc mindössze 5 aminosavból álló extracelluláris részét transzmembrán szakasz és egy 42 aminosavból felépülő citoplazmatikus farokrész követi. Itt is hangsúlyozzuk, hogy az FcεRI- és az FcγRIII-komplexben ugyanaz az γ-lánc vesz részt, továbbá, hogy a γ-lánc és a TCR/CD3 komplex ζ-lánca homológ struktúrák. A γ-lánc jelenléte előfeltétele az α-lánc expressziójának is. Az FcεRI által indukált intracelluláris jelátvitel útja sok tekintetben megegyezik a TCR, ill. BCR által kiváltott jelátviteli utakkal (lásd 6. fejezet). A receptor keresztkötését követően protein-tirozinkinázok, majd foszfolipáz C (elsősorban PLC-γ) aktiválódása fígyelhető meg, ami inozitoldifoszfát-hidrolízist és másodlagos hírvivő molekulák (inozitol-trifoszfát és diacilglicerol) képződését eredményezi. Az IP3 intracelluláris kalciumot szabadít fel, míg a DAG proteinkináz-C-t (PKC) aktivál. A folyamat eredménye hízósejtek és bazofil granulociták esetében az allergiás mediátor anyagok kiszabadítása (lásd 18. fejezet).

Fc ε RII

A humán FcεRII (CD23) II-es típusú membránfehérje – vagyis C-terminális része helyezkedik el extracellulárisan (4.19. ábra). Korábban kis affinitású IgE-kötő receptornak nevezték, de újabb adatok szerint a trimer receptorkomplexhez szintén erősen kapcsolódik az IgE. A CD23-nak egy második liganduma is ismert, ez a CD21 komplementreceptor. Számos sejtféleségen, egyebek között makrofágokon, B- és T- sejteken, eozinofileken, follikuláris dendritikus sejteken, Langerhans-sejteken és egyes epitélsejteken fejeződik ki, és többféle funkciót is ellát. Az FcεRII 45 kDa-os fehérje emberben két alakban fordul elő. Az a forma konstitutív módon jelenik meg a B-sejteken, míg a b forma expresszióját több sejtféleségen IL-4 indukálja. A receptor két formája az N-terminális 6-7 aminosavban különbözik csupán egymástól. Egérben csak egy izoforma ismert, ez a humán FcεRIIa-val homológ. Az egér CD23 kizárólag B-sejteken és follikuláris dendritikus sejteken kerül expresszióra.

A cDNS klónozás alapján a receptor 321 aminosavból épül fel. A receptor extracelluláris része a C-típusú (Ca2+-dependens) állati lektinekkel homológ. Ezekre négy erősen és két kevésbé konzervatív ciszteinmaradék jellemző, amelyek révén a CD23-molekulának három, kompakt ‘feji’ része alakul ki. A C-terminális rész egy fordított RGD-szekvenciát tartalmaz, aminek sejtadhéziót közvetítő szerepe van. Az IgE-kötő hely a lektindoménben található, ennek ellenére nem az IgE szénhidrát-komponenseivel kerül kölcsönhatásba. A CD23 és CD21 kapcsolat kialakulásában viszont az utóbbi glikozilált szakasza vesz részt. A receptort hordozó sejtek stimulálása során aktiválódó enzimek lehasítják a receptort, és a képződő, kis molekulatömegű receptorfragmentumok egy része megőrzi IgE-kötő tulajdonságát. A fragmentumok közül a legstabilabb egy 25 kDa-os termék, amely a teljes lektinhomológ domént tartalmazza. Ezek a fragmentumok egyebek között a B-sejtek regulációjában töltenek be fontos szerepet. A 29 kDa-fragmentumnak IgE-termelődést elősegítő, a 16 kDa-fragmentumnak viszont IgE-szintézist gátló hatást tulajdonítanak, míg a 25 kDa-fragmentumnak pleiotrop, citokinszerű aktívitása van (IL-1-gyel szinergista). Újabb adatok szerint a CD23 közvetítésével IgE-antigénkomplexek halmozódhatnak fel a B-sejtek felületén, ami elősegíti az antigén felvételét és prezentációját a T-sejtek felé, következésképpen a CD23 e mechanizmus révén növeli a fajlagos immunválasz hatásfokát.

4.19. ábra. IgE-t kötő Fc-receptorok . Az FcεRI nagy affinitású IgE-kötő receptor, mely monomer IgE kötésére is képes. A ligandumkötő α-lánc extracelluláris része két Ig-homológ domént tartalmaz. A receptorkomplex jelátvivő egységei a membránon négyszer áthaladó β-lánc és a γ-láncdimer, melyek intracelluláris doménjében ITAM van. A receptor trimer formájában nincs β -lánc. A másik IgE-kötő receptor (CD23) C-típusú (Ca2+-tól függő) lektin. Trimer molekula, melynek a kollagénszerű nyaki régiójához globuláris fejek (lektindomének) csatlakoznak; ezek tartalmazzák az IgE-kötőhelyet.

Fcα-receptorok (FcαR)

Fc α R

Az IgA-kötő FcαR (CD89) elsősorban monocitákon, makrofágokon és granukocitákon fejeződik ki. A 60 kDa méretű glikoprotein a monomer és a polimer IgA1 és IgA2 molekulákat egyaránt megköti. A gén klónozása az FcγR-okkal és az FcεRI-gyel való szerkezeti homológiára hívta fel a figyelmet (4.20. ábra).

4.20. ábra. IgA-kötő és a poli-Ig-receptor . Az FcαRI (CD89) ligandumkötő lánca két Ig-szerű domént tartalmaz. A receptor homodimert alkotó jelátvivő láncain ITAM található. A poli-Ig-receptor öt Ig-szerű extracelluláris doménből, valamint egy rövid intracelluláris részből áll. Ennek a receptornak fontos szerepe van a dimer IgA-epitéliumon keresztül való transzportálásában, majd az IgA lebomlástól való védelmében.

Polimer Ig-receptor (poli-IgR)

A poli-IgR transzmembrán glikoprotein, amelynek legfontosabb funkciója a polimer ellenanyagok (dimer/trimer IgA és pentamer IgM) transzportja a szekrétumokba (4. 21. ábra), de szerepe van emellett az említett ellenanyagokat tartalmazó immunkomplexek eltávolításában is. A receptorhoz kötődött IgA transzcitózisa (sejten történő áthaladása) során intracelluláris kórokozókat neutralizálhat, és ezáltal is résztvesz a nyálkahártyák által biztosított immunvédelemben.

4.21. ábra. A poli-Ig-receptor (szekretoros darab) szerepe az IgA-szekrécióban. A plazmasejtek által termelt IgA-molekulákat a J-lánc kapcsolja dimerré. A dimer IgA az epitélsejtek poli-Ig-receptorához kötődik, majd a komplexet a sejt endocitózis útján bekebelezi. Az intracelluláris emésztés során az IgA-hoz kovalensen kötött poli-Ig-receptor egy darabja a dimerhez kapcsoltan marad, és szerves részét képezi a sejtet transzcitózis útján elhagyó szekretoros IgA-nak.

A poli-IgR szerkezetére vonatkozó ismereteink elsősorban a nyúl és a humán receptorok vizsgálatából származnak. A receptor extracelluláris része öt Ig-homológ domént tartalmaz, közülük az N-terminális hordozza a poli-Ig-t felismerő kötőhelyet. Itt található az a diszulfid híd, amely a dimer IgA-kötést követő molekuláris átrendeződés után kovalens kapcsolatot alakít ki a ligandummal. A receptornak ez az extracelluláris szakasza enzimatikus hasítás következtében leválik a transzmembrán-részről, létrehozva a szekretoros komponenst (4.21. ábra). A citoplazmatikus szakasz tartalmazza az endocitózist és transzcitózist szabályozó molekuláris elemeket, egyebek között két foszforilálódó szerinmaradékot.

Neonatális Fc-receptor (FcRn)

Az ellenanyagok számos emlős fajban Fc-receptorok közvetítésével jutnak az anyából a magzatba, és ezáltal humorális immunvédelmet biztosítanak a magzatnak, ill. újszülöttnek. Újszülött patkányok és egerek béltraktusának epitélsejtjein olyan Fc-receptorok fejeződnek ki, melyek lehetővé teszik az anyatejjel a bélbe jutott IgG-molekulák transzportját. Ezek a neonatális Fc-receptorok (FcRn) szerkezetileg az MHCI-osztályba tartozó molekulákkal rokonok, amennyiben egy MHCI α-lánchoz hasonló, transzmembrán polipeptidláncból és egy ahhoz társuló, membránban nem rögzült β2-mikroglobulin molekulából állnak. (Egerekben az FcRn génje a 7. kromoszómán található, tehát nem ott, ahol az MHCI α-láncát kódoló gén.) Az FcRn-IgG komplex kristályosítása alapján nyert háromdimenziós szerkezet nagy hasonlóságot mutat az MHCI α-láncával, azonban nem rendelkezik az arra jellemző és funkcionális szempontból lényeges peptidkötő zsebbel.

Az FcRn-IgG kölcsönhatás pH-függő: pH 6.0-nál erős, míg pH 7.0-nél gyenge. Az endotelsejtek savanyú vegyhatású kompartmentjeiben az FcRn megköti az IgG-t, majd a komplex a sejtfelszínre jut, ahol a fiziológiás pH-n az ellenanyag-molekula felszabadul (14.22. ábra). Az FcRn e mechanizmus révén megnöveli az IgG féléletidejét, és így hozzájárul a humorális immunválasz fenntartásához.

4.22. ábra. A FcRn funkciója . Az FcRn az MHCI-szerű molekulák családjába tartozik. Emberben az egyik fontos szerepe, hogy a placenta szinciciotrofoblasztokban kifejeződő receptor az anyai IgG-t a magzat vérkeringésébe jutatja (a). Másik fontos szerepe az IgG-molekulák megmentése az endotélsejtekben zajló lebomlásától (b). Az endotélsejtek nem specifikus pinocitózissal veszik fel a vérplazma alkotóit, amelyek közül az IgG (az albuminnal együtt) a sejt endoszómájában kifejeződő FcRn-hez kötődik, majd ezt követően e receptor a plazmafehérjét visszajuttatja a keringésbe. Az FcRn-IgG kapcsolat pH-függő folyamat, amelynek lényege, hogy az endoszóma enyhén savas közegében kapcsolódás, míg a vérplazma semleges pH-ján disszociáció következik be.

Emberben az FcRn fontos szerepe az anyai IgG magzatba juttatása is. A placenta-szinciciotrofoblasztok vezikulumaiban jelenlevő FcRn savas pH-n a bekebelezett anyai szérum IgG-t megköti, és transzcitózissal a magzati vérkeringésbe juttatja, ahol semleges pH-n az ellenanyag felszabadul.

Az FcRn a felnőtt állatban és emberben különböző szövetekben van jelen. A szincitiotrofoblasztok mellett kifejezik a vaszkuláris endotélsejtek, a mieloid eredetű antigén-prezentáló sejtek, valamint a tüdő és a vese epitélsejtjei is. Az internalizált IgG az FcRn-hez kötődve nem degradálódik, hanem visszakerül a sejtfelszínre, illetve a keringésbe.

FcR-ok által közvetített funkciók

Az Fcγ-receptorok fontos szerepet töltenek be az immunválasz szabályozásában mind az afferens, mind az effektor fázisban (4.23. ábra). Az adaptív immunválasz során termelődő IgG az antigénnel immunkomplexet alkotva kötődik különböző Fc-receptorokhoz, összekapcsolva az adaptív és az ősibb, természetes immunválasz elemeit, ami végsősoron a patogén eltávolításához vezet. Az aktiváló és a gátló FcγR kiegyensúlyozott működése hozzájárul az aktivációs küszöb beállításához, aminek eredményeként az immunrendszer nem támad a saját szervezet ellen, viszont hatékony védelmet biztosít a patogénekkel szemben.

4.23. ábra. Fc γ -receptorok szerepe, előfordulása . Az Fcγ receptorok számos sejten előfordulnak a szervezetben, és sokféle funkciót töltenek be.

Nemrég vált ismertté, hogy az aktiváló és a gátló FcγR-ok bizonyos IgG-alosztályok funkcióját eltérő módon szabályozzák azáltal, hogy jelentősen eltér kötődési affinitásuk. A szabályozás komplexitását fokozza, hogy a sejtaktiváció során egyes FcγR kifejeződése megváltozik; például IFNγ hatására az aktiváló receptorok expressziója fokozódik, és a gátló receptoroké csökken, míg IL-4, IL-10 és TGFβ hatására a gátló receptorok kifejeződése növekszik.

Az FcγRIIb az immunválasz korai fázisában a dendritikus sejtek (DC) érésének fontos szabályozója, megakadályozza a DC korai, szükségtelen érését, ezáltal hozzájárul a perifériás tolerancia fenntartásához. Az FcγRIIb gén kiütése a megfelelő, érzékeny genetikai háttér mellett az autoantitest-termeléshez és az autoimmun fenotípus megjelenéséhez vezethet. Ugyanakkor az aktiváló FcγRIII közös γ-láncának inaktiválása egerekben a gyulladás megakadályozásához és az autoimmun tünetek enyhüléséhez vezet.

Fagocitózist fokozó hatás

A fagociták az FcγRI-hez és FcγRIIa-hoz kötődő immunkomplexeket lényegesen hatékonyabban kebelezik be, mint az IgG-vel nem opszonizált antigént. A kis affinitású FcγR-ok nem kötik a natív IgG molekulákat, csak a komplexben lévőket, ezért a szérumban monomer formában jelenlévő IgG a komplexek fagocitózisát nem gátolja. Az immunkomplexek formájában bekebelezett patogének a fagoszómába jutnak, majd a fagoszóma lizoszómákkal történt fúzióját követően a lizoszóma enzimjei a bekebelezett patogént lebontják.

Ha a patogén nagyobb mérete miatt nem bekebelezhető (ilyenek pl. a többsejtű paraziták), az IgE-vel fedett patogének az FcεRII közvetítésével az eozinofil granulociták felszínéhez kötődnek. Ezt követően a lizoszomák enzimtartalma a sejt felszínére ürül, és itt közvetlenül fejti ki pusztító hatását.

A fagociták a baktériumokat toxikus termékeik (szuperoxid-anion, hidrogén-peroxid, nitrogén-monoxid – lásd 3. fejezet) révén is elpusztíthatják. Ezeknek a metabolitoknak a képződését az FcγR-hoz kötődő immunkomplexben levő ellenanyagok szintén fokozzák. Az FcR-ok tehát egyaránt képesek a partikulumok internalizációját és sejten belüli elpusztítását, valamint a citoplazma vezikulumaiban levő anyagok kiüritését és a szervezetet károsító ágens sejten kívüli lebontását stimulálni.

Az ellenanyag-követített sejtpusztitó hatás (ADCC)

Partikuláris antigének (pl. tumorsejtek, vírussal fertőzött sejtek, többsejtű paraziták, vörösvérsejtek) esetében a partikulumokhoz kötődött ellenanyagok a citotoxikus aktivitású sejtek FcγR-aihoz kötődve, az ellenanyagtól függő, sejtes citotoxicitás (ADCC – Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)) folyamatát indithatják el (4.24. ábra). Az ADCC elsődleges effektor sejtjein, az NK-sejteken jelen van a III. típusú FcγR, de emellett valamennyi FcγR típus (FcγRI, FcγRIIa és FcγRIIIa) képes ADCC közvetítésére. Az FcγRIII transzmembrán szakaszához γ-lánc dimer csatlakozik, amely azonos az FcεRI komplexében található γ-dimerrel. A γ-lánc szerepe a NK-sejtek aktiválása és a citotoxicitást kiváltó jel indukálása. Az ellenanyaggal fedett antigén kötődése az Fc-receptorokhoz az effektorsejt granulumainak kiürülését váltja ki, és így a célsejtet elpusztító hatású molekulák – perforin és granzim – szabadulnak ki (4.24. ábra). Az FcγRIII az IgG1 és IgG3 alosztályokba tartozó molekulákat ismeri fel.

Az NK-sejtek FcγRIII-ai által közvetített ADCC mellett ismert az eozinofil granulociták IgE-mediált sejtpusztító aktivitása is. Ebben a folyamatban az effektor sejtek, az FcεRII- (CD23) molekulák vesznek részt (4.24. ábra). Ez a reakció elsősorban a többsejtű paraziták – férgek – elleni védekezésben fontos (lásd 17. fejezet).

4.24. ábra. IgG- és IgE-közvetített ADCC. Az ellenanyagfüggő, sejtközvetített citotoxicitást IgG-, ill. IgE-osztályba tartozó ellenanyagok közvetíthetik. Az ellenanyaggal opszonizált célsejt (pl. tumorsejt, vírussal fertőzött sejt) vagy többsejtű parazita az NK-sejt, illetve az eozinofil granulocita FcγRIII, illetve FcγRII receptorához kötődik. Az ily módon aktivált effektor sejtek granulumaiból felszabaduló citotoxikus anyagok elpusztítják a targetet.

Az ellenanyag-termelés gátlása

Az IgG osztályba tartozó ellenanyagok nemcsak az antigén eltávolítását válthatják ki, hanem az antigénnel komplexben B-sejtek IIb típusú FcγR-ához (FcγRIIb) kötődve gátolhatják az ellenanyag termelést. Ezt a jelenséget régen megfígyelték, mint az ellenanyag termelés feedback gátlásának egyik példáját, de az FcγRIIb által kiváltott B-sejtgátlás molekuláris mechanizmusa csak az utóbbi időben tisztázódott. A FcγRIIb közvetítette B-sejtgátlás alapja az, hogy amikor az IgG-antigén-komplex összekapcsolja a B-sejt-receptort (BCR) és az FcγR IIb -t, az utóbbi citoplazmatikus doménjében lévő gátló motívum (ITIM) tirozinon foszforilálódik. Ezután a FcγRIIb P-ITIM-hez olyan molekulák kapcsolódnak, amelyek gátolják a BCR közvetítette aktivációs jelátvitelt. Az FcγRIIb -től függő B-sejtgátlást csak olyan immunkomplexek közvetítik, amelyek keresztbe kötik a BCR-t és az FcγRIIb –t, ugyanazon B-sejt felszínén (lásd 4.8. ábra)