Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az immunválasz anatómiája

Az immunválasz anatómiája

Az immunválasz kialakításában a veleszületett és adaptív komponensek együttműködve, összetett és sokrétű kölcsönhatásokat kialakítva vesznek részt (lásd 1. Fejezet). A veleszületett komponensek gyorsabb válaszkészséggel rendelkeznek, ami részben anatómiai elhelyezkedésükből is ered: folyamatosan jelen vannak a sérülésnek vagy kórokozó behatolásnak leginkább kitett területeken. A bőrben és a nyálkahártyákban diffúzan elhelyezkedő, szorosabb értelemben vett immunsejtek mellett felismerési és effektorfunkciókkal rendelkeznek az epitéliális és a kötőszöveti sejtek is. A klonális, adaptív immunválasz kialakítása a másodlagos nyirokszervekhez kötött. Az antigén-felismerés hatékonyságát a szervezet szintjén a képződő naiv limfociták folyamatos recirkulációja, az antigének koncentrálása és szűrése, valamint az aktivált limfociták és ellenanyagok célbajuttatása teszi lehetővé.

Immunválasz a nyálkahártyákban

A legtöbb kórokozó behatolási helye az emésztő, légző és urogenitális rendszert borító nyálkahártyafelszín. Ennek összfelülete többszáz négyzetméter, azaz jelentősen meghaladja a körülbelül 1,8 m2-nyi bőrfelszínt. A védelmét szolgáló, a nyálkahártya alatt elhelyezkedő nyirokszövet (gyűjtőnéven MALT) legnagyobb nyirokszervünknek tekinthető. A nyálkahártyák egyes területei természetes mikrobiális flórával is rendelkeznek, ami a rendszer kifinomult, szelektív működésére utal: az immunrendszer hozzájárul a mikrobaközösség és a szervezet integritásának védelme közötti dinamikus egyensúly fenntartásához. A bélben található mintegy 1014 számú mikroorganizmussal (500-1000 faj!) való együttélést a GALT módosult, toleranciát elősegítő válaszkészsége teszi lehetővé. A természetes baktériumflóra a patogén fajok kiszorítása mellett fontos tonizáló szerepet tölt be a MALT egészséges működésének fenntartásában.

A nyálkahártyák felszínét borító, a hámsejtek által kiválasztott nyák alkotja az első fizikai gátat a betolakodók ellen. Az epitélsejtek antibakteriális peptideket (defenzin, kathelikidin, kalprotektin) termelnek, valamint transzcitózis révén szekretoros IgA-t jutattnak a nyákba. Az antigén-felismerésben az M-sejtek alatti terület DC-jei, valamint a nyálkahártyán keresztülnyúló DC-k játszanak fontos szerepet. A DC-k mellett azonban az epitélsejtek is rendelkeznek a patogén mintázatot felismerő receptorokkal, a TLR-rel és a NLR-rel. A veleszületett immunrendszer receptorain keresztül érkező jelek hozzájárulnak az egészséges nyirokszöveti szerkezet kialakításához.

A nyákban található di- és oligomer szerkezetű szekretoros IgA hatékonyan neutralizálja a toxinokat és a gyulladáskeltő mikrobiális anyagokat. Az IgA mukofil szekretoros komponense visszatartja az ellenanyagot a nyákban, ami ez által ott csapdába ejti és agglutinálja a baktériumokat, valamint elősegíti azok M-sejtek általi transzportját. Míg a keringő IgA elsősorban az IgA1-alosztályba tartozik, a nyálkahártyákon az IgA mindkét izotípusa megtalálható, ezen belül viszont a vastagbélben és az urogenitális traktusban kifejezetten az IgA2 forma van túlsúlyban. IgA-termelő sejtek létrejöhetnek T-sejtfüggő és –független úton is. A nagy affinitású, csíraközpont-reakció eredményeként képződő IgA esetén a CD40L- és TGFβ1-jelek biztosítják az osztályváltást. Gyorsabb reakciót biztosít a T-sejttől független osztályváltás, ami a lamina propria specializált B-sejtjeiben megy végbe (egérben B1-sejtek, emberben IgM-memóriasejtek, tranzicionális B-sejtek). A CD40L szerepét ilyenkor közvetlen TLR-stimulusok vagy a DC-k által termelt citokinek (BAFF, APRIL) veszik át. Egyes adatok arra utalnak, hogy a mikrobiális toxinok és a patogén mikroorganizmusok ellen nagy affinitású IgA-t, míg a természetes flórát alkotó baktériumok kordában tartására és a nyálkahártya épségének védelmére kis affinitású IgA-molekulákat alkalmaz az immunrendszer.

A bélepitélsejtek olyan immunszabályozó mediátorokat termelnek, melyek reguláló Tr1-, valamint Th2- és Th3-sejtek differenciálódásának kedveznek. Ilyen molekulák a TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin), a TGFβ (Transforming Growth Factor-β), a prosztaglandin E2, az SLPI (Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor (SLPI), a BAFF, az APRIL és IL-10. A bél lamina propria rétegében nem konvencionális, invariáns receptorokkal rendelkező T-sejteket találunk. Emberben az epitéliumban található limfociták (IntraEpithelial Lymphocytes – IEL) többsége α/β-antigénfelismerő láncot hordozó CD8+-T-sejt. Érdekesség, hogy egerekben az IEL kb. Fele γ/δ-TCR-t fejez ki, hasonlóan a bőrben található intraepidermális T-sejtekhez. (A legtöbb más faj esetében és emberben ez kb. 10%.) Az IEL repertoárja jóval kisebb, mint a többi T-sejté.

Mukozális vakcinák

A MALT biztosítja szervezetünk védelmét a nyálkahártyákon keresztül bejutó kórokozókkal szemben. A mukozális immunitás kiváltásához lokális immunizálás szükséges; az intramuszkuláris vagy szubkután antigénbevitel sokkal gyengébb mukozális választ indukál, mint az orális, nazális, vaginális vagy rektális vakcinák. Jelenleg kevés, emberben alkalmazható mukozális vakcina érhető el – ezek a szájon át (orálisan) adható polio, Salmonella typhimurium, Vibrio cholerae és rotavírus, valamint belélegezve juttatható be (nazálisan) néhány influenzavírus-ellenes vakcina. Ennek többek között az is az oka, hogy a mukozális immunválasz nehezebben követhető, mint a szisztémás válasz. Megfelelő adjuváns hiányában ráadásul inkább toleranciát vált ki a mukozális antigénbevitel. A hatékony HIV-vakcina felfedezésére irányuló próbálkozások arra utalnak, hogy a nyálkahártyán keresztül bejutó vírus elleni védelem során a nyákban található IgA nagyon fontos szerepet játszik.

A lokális immunizálás hatékonyságának hátterében az áll, hogy az effektor memória T-sejtek (TEM) a keringésből visszavándorolnak arra a területre, ahol aktiválódtak. Ezt a visszavándorlást a T-sejteken kifejeződő adhéziós molekulák és kemokinreceptorok, valamint a tápcsatorna ereinek endotélsejtjein megjelenő megfelelő ligandumok teszik lehetővé. A mezenteriális nyirokcsomókban és a bélrendszer egyéb másodlagos nyirokszerveiben a dendritikus sejtek, egyes metabolitok (a karotinoidokból származó retinsav) hatására antigénprezentáció során a béltraktusra specifikus sejtvándorlási receptorok expresszióját váltják ki a T-sejteken.

Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a parenterális antigénbevitel szisztémás immunitást indukál, ha viszont az antigén a mukózán át kerül a szervezetbe, akkor lokális és távoli mukozális immunitást (szekretoros IgA-ellenanyagok képződését), valamint szisztémás immunválaszt is kiválthat. Normális körülmények között a nyálkahártyával kapcsolatba kerülő szolúbilis fehérjék nem indukálnak tartós szisztémás immunválaszt. Ehelyett hatásukra rövid ideig tartó helyi immunreakció alakul ki, amit hosszan tartó perifériás válaszképtelenség, ún. Mukozális (vagy orális) tolerancia vált fel. E folyamat során a bronchusok és a béltraktus lokális pH-értékei és enzimtartalma, a béltraktusban jelen lévő dendritikus sejtek, továbbá az itt termelődő citokinek játszhatnak szerepet.

Immunválasz a bőrben

A bőr védelmét számos immunsejt biztosítja (3.33. ábra). A keratinociták aktivációját mikrobiális stimulusok, fizikai behatások, UV-sugárzás, citokinek és neuropeptidek is kiválthatják; ennek hatására azok gyulladást elősegítő (IL-1α, TNF) és antagonista (IL-1Ra, IL-2R2) citokineket, antimikrobiális peptideket (főként β-defenzin) termelnek. A T-limfocitákból származó IFNγ hatására egyrészt kemotaktikus anyagokat szekretálnak, másrészt MHCII-antigének és kostimulátor molekulák is megjelennek a membránjukon, így ezek a sejtek APC-ként működhetnek.

A dermis sejtjeire kifejtett hatásaik révén a keratinociták elindíthatják más immunsejtek extravazációját. A dermis hízósejtjei szintén fontos elemei a bőr veleszületett immunológiai védelmének, az aktiváló antigéntől függően különböző citokineket és bioaktív anyagokat (leukotriének, hisztamin) szekretálnak.

A bőrbe jutott antigéneket elsősorban a hivatásos APC-k, a Langerhans-sejtek és a dermális DC-k kebelezik be és dolgozzák fel. Ezek a sejtek a bőrből a nyirokerek útján a közeli nyirokcsomókba vándorolnak, jelentősen megnő felszínükön az MHCII és a kostimulátor molekulák expressziója, s a kéreg parakortikális állományában prezentálják az antigént a T-limfocitáknak. A sejtek aktivációja következtében felszabaduló citokinek és kemokinek a lokális erek endotélsejtjeire hatva fokozzák az adhéziós molekulák expresszióját és a megfelelő – neutrofil, eozinofil és NK-sejtek kilépését az érpályából.

A keringő memória T-sejteknek az a része (körülbelül 30%-a), mely bőr eredetű antigénekre specifikus, CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) epitópot hordoz, amivel az endotélsejtek E-szelektinjéhez kapcsolódik. A bőr szöveteiben zajló immunreakció fokozza egyes kemokinek megjelenését az endotélsejteken, ami a CLA-pozitív sejtek antigén-specificitástól független kilépését váltja ki. A helyi makrofágok és DC-k feldolgozott antigént mutatnak be ezeknek a T-sejteknek. A megfelelő specificitású T-sejtek aktiválódnak, szaporodnak, és effektor funkciókat látnak el, az adott antigéneket fel nem ismerő T-sejtek pedig a nyirokutakon át elhagyják az érintett bőrterületet.

A bőrben zajló T-sejtközvetített immunválasz főként ún. Késői típusú hiperszenzitivitási reakció (Delayed Type Hypersensitivity Reaction – DTH, lásd 13. És 18. Fejezet) formájában valósul meg. Ezt a reakciót olyan kis molekulatömegű szolúbilis antigének vagy kémiai anyagok váltják ki, amelyek a szervezet saját fehérjemolekuláihoz (pl. Albumin) kötődve új antigének megjelenését eredményezik. Ismeretes, hogy a szekretoros IgA jelen van a bőr szekrétumaiban is, és védelmet nyújt különböző baktériumok ellen. A bőrben IgE-mediált túlérzékenységi reakciók is lezajlanak, melyek effektor sejtjei a dermális hízósejtek (lásd 18. Fejezet).

A szisztémás immunválasz kialakulása

Mint arról a korábbiakban már szó volt, a specifikus immunválaszra jellemző a klonalitás. A T- és a B-limfociták antigénreceptorainak specificitása minden egyes progenitor sejten különböző, és az adott antigén egy determinánsát felismerni képes érett limfociták egyetlen sejtből származnak, klónt alkotnak. Mivel a naponta megújuló limfocitaprogenitorok száma hatalmas, és még a komplex, több determinánst tartalmazó antigént is a teljes limfocitaállománynak csak egy töredéke (tízezerből egy sejt) ismeri fel, felmerül a kérdés: hogyan valósul meg a sejtek és az antigén találkozása? Ezt két tényező segíti elő: egyrészt az antigén „kiszűrése” és összegyűjtése a perifériás nyirokszervekben, ill. A véráramba kerülő antigének lépben való lokalizációja, másrészt pedig a limfociták állandó vándorlása, „őrjárata” a vér és a nyirokrendszer között.

Az antigének kiszűrése

Az elsődleges védelmi vonalakon átjutott antigének a perifériás nyirokszervekbe kerülnek, ahol az anatómiai viszonyok következtében azoknak szó szerint egy, a limfociták és az APC-k alkotta szűrőn kell átjutniuk. A nyálkahártyákon átjutó antigének közvetlenül is eljutnak másodlagos nyirokszervekbe, majd innen kerülnek a regionális nyirokcsomókba. A többi szervből – a bőrből, izomzatból és belső szerveinkből – származó antigének a nyirokcsomókban kerülnek felismerésre. A közvetlenül vagy a nyirokelvezetésen keresztül a vérkeringésbe jutott anyagokat, kórokozókat a lépben szűri ki az immunrendszer.

A nyirokcsomókba befolyó nyiroknedv és sejtes elemei a limfocitákban gazdag kortikális és parakortikális terület szinuszaiba kerül. A szinuszokban és azok falában található makrofágok változatos receptorkészletük segítségével „kihalásszák” az antigéneket, immunkomplexeket, kórokozókat, majd továbbítják a follikulusok területére. A nyirokkal érkező DC-k a T-sejtes területekre vándorolnak. A lépben a marginális szinuszban zajlik az antigének szűrése: a MZ és metallofil makrofágok mellett a MZ B-sejtek is hatékonyan kötik meg az antigéneket, és ezek a sejtek juttatják el és teszik hozzáférhetővé azokat a tüszők B-sejtjei számára.

A lépben és a nyirokcsomókban is egy különleges vezetékrendszer biztosítja az oldott antigének és mediátorok szállítását, elosztását a T-sejtes zónákban. Az itt található mezenchimális strómasejtek és a fibroblasztszerű retikuláris sejtek (FRC), kollagénrostokra épülő szivacsos vázat hoznak létre. A simaizomaktint is tartalmazó FRC-sejtek I-es és III-as típusú kollagénrostnyalábokat ölelnek körbe, a nyalábok felé bazális membránt hoznak létre, és egyéb extracelluláris mátrixfehérjéket is kiválasztanak. Ezek az FRC-sejtekből és kollagénnyalábokból álló vezetékek a lépben a marginális szinuszból, a nyirokcsomóban a tok alatti szinuszból nyílnak, kapcsolatban vannak a HEV-et övező folyadékcsatornákkal, és behálózzák a teljes T-sejtes területet. A vezetékekben nyirok, illetve vérplazma áramlik, ami maximum 80 kDa méretű oldott anyagot képes szállítani. A vezetékekben lévő oldott antigének hozzáférhetőek a DC nyúlványai számára; továbbá citokinek, kemokinek és növekedési faktorok szállítása révén kommunikációs csatornákként működnek. Az FRC-sejtek kemokinek és túlélési faktorok (IL-7) szekréciója révén a T-sejtes terület szerveződésében aktívan is részt vesznek.

A limfociták recirkulációja, immunológiai memória

Az érett, antigénnel még nem találkozott (ezért naivnak is nevezett) limfociták folyamatosan vándorolnak a másodlagos nyirokszervek között, a nyirokelvezetés és a véráram egész testünket ellátó folyadékáramlatai segítségével. Az érpályát a másodlagos nyirokszervekben hagyják el, és (a lép kivételével) a nyirokcsomókon keresztül, a nyirokkeringésnél leírtaknak megfelelően, a fő nyirokereken keresztül jutnak vissza a vérkeringésbe (3.34. ábra). A folyamatot a limfocitákon és az endotélsejteken megjelenő adhéziós és kemokin receptor – ligandum párok irányítják. A limfociták a perifériás elsődleges nyirokcsomókba főként a véráramból jutnak el, módosult posztkapilláris venulákon, a HEV-en át. Nyugalmi állapotban csak kevés limfocita érkezik a nyirokereken át. A naív T-sejtek membránján nagy mennyiségben jelenik meg a CD45RA, továbbá az L-szelektin adhéziós molekula és a CCR7 kemokinreceptor. Ez utóbbi a CCL19 és CCL21 kemokinligandumok hatására a T-sejtes területekre irányítja a sejtet. A naiv B-sejtek nyirokszerven belüli lokalizációját a CXCR5-receptor liganduma, az FDC-k által termelt CXCL13 szabja meg. Ha a limfocita nem találkozik antigénnel a nyirokcsomóban, akkor átmenetileg ismét a véráramba jut. Egy „kör” kb. 1 órát vesz igénybe, és számítások szerint kb. 25 milliárd sejt fordul meg naponta a nyirokcsomókban. Hasonló folyamat játszódik le a lépben is. A naiv limfociták recirkulációja biztosítja, hogy a másodlagos nyirokszervekben, bizonyos idő elteltével tulajdonképpen a teljes antigénfelismerő receptorrepertoár megjelenik.

3.34. ábra. A limfociták körforgalma nyugalmi állapotban, a nagyvérkör és nyirokerek útján . Az elsődleges nyirokszerveket elhagyó limfociták a másodlagos szervekbe kerülnek a vérárammal, a lépbe a marginális szinusz, a többi szervbe a HEV területén lépnek be. A limfociták B-, illetve T-sejtes területeken telepednek meg, ahol véletlenszerűen mozognak, mustrálják környezetüket. Specifikus antigén hiányában a vérbe (lépben), illetve a nyirokáramba kerülve tovább vándorolnak, újabb és újabb másodlagos nyirokszervben telepedve le. Amint az ábrán látható, a lépben található limfociták a vérben található antigénekkel, míg a nyirokcsomókban lévők a perifériáról a nyirokárammal és dendritikus sejtek által szállított antigénekkel kerülhetnek kapcsolatba. Az immunprivilegizált szerveknek jellemzően nincs nyirokkeringésük. A szövetekbe való ki- és belépést nyilak (<, >) jelzik. Az ábrán a csontvelő, tímusz és lép nyirokelvezetését elhanyagoltuk.

A korábbi immunválaszok során képződött memóriasejtek szintén őrjáratoznak szervezetünkben. A centrális memória T-sejtek CCR7-receptort fejeznek ki, így – a naiv T-sejtekhez hasonlóan – a másodlagos nyirokszervek T-sejtes területeire tartanak. A memória B-sejtek szintén megtalálhatóak a keringésben, és a másodlagos nyirokszervekben is (lásd 14. Fejezet). A memóriasejtek recirkulációja révén, függetlenül az antigénnel való korábbi találkozás helyszínétől, a szervezet minden területén találunk gyors és specifikus immunválaszra képes sejteket.

Az adaptív immunválasz kialakulása

Az antigén sorsa a szervezetben sok tényezőtől függ. A bejutás módja meghatározza, mely szervek vesznek részt a felismerésben: az intravénásan adott antigén általában a lépbe jut, míg a bőrön, nyálkahártyán át a szervezetbe kerülő antigének a regionális nyirokcsomókban gyűlnek össze (3.4. táblázat). Az előzőekben láttuk, hogy az immunválasz lokálisan, az antigén bejutása helyén is kiváltható a nyálkahártya és a bőr sérülése esetében. Fontos az is, hogy az adott környezetben milyen citokinek termelődnek (lásd 5. Fejezet), továbbá nem mindegy az sem, hogy először találkozik-e az egyed az antigénnel, vagy már történt korábban immunizáció. Az antigén kémiai természete szintén befolyásolja annak eloszlását a nyirokszövetekben. Amennyiben a szervezet nem tud megszabadulni az immunválaszt kiváltó antigéntől, krónikus gyulladási folyamat alakulhat ki. Ilyen esetben úgynevezett harmadlagos vagy indukált nyirokszövetek is megjelenhetnek a periférián.

3.4. táblázat - 3. 4. táblázat. A másodlagos nyirokszervek szerveződése és jellemzői

Lép fehér pulpa

Nyirokcsomó

Peyer-plakkok

Felügyelt terület

vérkeringés

Lokális (afferens erek ellátott területe)

Lokális (béltartalom)

Antigén-mintavétel

helyszíne

sejtjei

Marginális zóna

MZ MF, metallofil MF, MZ B-sejt

Tok alatti zóna

MF, DC

FAE, SED

M-sejt, DC

Antigénelosztó hálózat

Marginális szinusz,

FRC vezetékek

Szinuszhálózat,FRC-vezetékek

Nem ismert

T-sejtes terület

PALS

parakortex

Interfollikuláris terület

B-sejtes terület

follikulus

Kérgi follikulusok

follikulus


SED: szubepiteliális kupola; MZ: marginális zóna; MF: makrofág

A limfociták körforgalmának mintázata már a fertőzés korai szakaszában megváltozik, így elősegítve az APC-k és limfociták közötti produktív kapcsolat kialakulását. A másodlagos nyirokszervek a sejtek eloszlásának megváltoztatásával reagálnak a kórokozók megjelenésére (3.35. ábra). A nyirokcsomókban fokozódik a limfociták bejutása az arterioláris keringés átalakulása által, a nyirokerek növekedése pedig elősegíti a DC-k bevándorlását. A gyulladási mediátorok hatására a limfociták kilépése a szinuszendotélen keresztül lelassul, a nyirokcsomó „bezárul”. A lezárt, antigén- és DC-dús környezetben a limfociták folyamatosan mozogva próbálgatják antigénreceptoraikat. Az érintett területek nyirokcsomói így megnövelik a specifikus antigén-limfocita kapcsolat kialakulásának esélyét. Mivel egy adott antigént felsimerő T-sejtből például csak 20-2000 darab található a szervezetben, ezek nélkül az „optimalizálási lépések” nélkül nem alakulhatna ki hatékony adaptív immunválasz. Sikeres találkozás esetén a megfelelő klónok felszaporodnak, a B-sejtek csíraközpontokat hoznak létre. A gyulladt terület nyirokcsomói mindezen folyamatok következtében megduzzadnak, amit érzékelni lehet.

3.35. ábra. Limfociták mozgása kóros körülmények között, gyulladás és immunválasz során . 1. A károsodott szövetek hajszálereinek áteresztőképessége megnő. 2. Fokozódik a terület véráramlása. 3. A szövetek nyiroknedvei és az aktiválódott dendritikus sejtek antigént szállítanak a regionális nyitokcsomókba. 4. A nyirokcsomókba nagyobb számban lépnek be limfociták, csíraközpontok alakulnak ki, felszaporodnak az immunválaszban résztvevő limfocitaklónok. A nyirokcsomók megnagyobbodnak. 5. A nyirokcsomóból való kilépés lelassul, a nyirokcsomó átmenetileg bezárul. A képződő effektor sejtek később elhagyják a nyirokcsomókat, a keringésen keresztül eljutnak a gyulladás területére. 6. A gyulladás területén az endotélen E- és P-szelektin fejeződik ki, gyulladásos kemo- és citokinek áramlanak a vérbe, limfociták lépnek ki a szövetekbe. 7. Az immunprivilegizált szövetekből sérülés miatt antigének kerülnek a nyirokcsomókba, a kialakuló effektor sejtek immár be tudnak lépni, és károsíthatják e szöveteket. 8. Krónikus gyulladás során HEV-szerkezet alakulhat ki a szövetekben, nyirokszövetképletekkel. 9. A hosszú életű plazmasejtek jelentős része a csontvelői mikrokörnyezetet keresi fel, emellett a lép vörös pulpájában és a nyirokcsomók velőállományában találjuk meg őket. 10. A keringésbe jutott antigének a lépben antigénspecifikus effektor T-sejtek és ellenanyag-termelő sejtek képződését indukálják; ezek és termékeik a keringésbe jutnak.

A primer follikulusok az antigénfelismerés hatására alakulnak csíraközpontokat tartalmazó szekunder follikulusokká. Az antigént „keresgélő” naiv B-sejtek véletlenszerű pályát követnek a follikulusban. Az antigén által stimulált B-sejtek lelassulnak, a follikulus határához vándorolnak. Mindeközben az antigénbemutató sejtekkel való kölcsönhatás eredményeként a specifikus T-limfociták is aktiválódnak. A B-sejt MHC-II-n keresztül bemutatja a feldolgozott antigént a T-sejtnek, eközben a két sejt további osztódásra serkentő jeleket kap egymástól. Az aktiválódott B-sejtek egy része extrafollikuláris csomókat alkotva plazmasejtté differenciálódik. Ezek biztosítják a gyorsan megjelenő, azonban kis affinitású, IgM-osztályba tartozó ellenanyagok megjelenését (lásd 15. fejezet), melyek lépben a vörös pulpába, a nyirokcsomókban a velőkötegekbe vándorolnak. Más B-sejtek intenzív osztódásba kezdenek, és kialakítják a csíraközpontokat. Az osztódó B-sejtekben a szomatikus hipermutáció (lásd 11. fejezet) következtében megváltozik a mIg aminosavszekvenciája, ezáltal pedig antigénfelismerő képessége. A follikuláris dendritikus sejtek által tárolt és megjelenített antigének, immunkomplexek és a follikuláris Th-sejtek jelenlétében, a csíraközpont világos zónájában zajlik ezeknek a mutált B-sejteknek a szelekciója és differenciálódása. A kis affinitású sejtek (mintegy 90%) apoptózis révén elpusztulnak, ezeket makrofágok takarítják el. A nagy affinitású sejtek Ig-génjeiben osztályváltás zajlik le, a μ-láncok egyéb nehézláncokra cserélődnek le, így IgG, IgA vagy IgE fejeződik ki e sejtekben. A differenciálódás két irányba vezet: ellenanyag-termelő plazmasejtek, illetve memória B-sejtek képződnek. A termelt ellenanyag és a sejtek egy része az immunreakció területére vándorol a periférián; a memóriasejtek recirkulálnak, a hosszú életű plazmasejtek pedig nagyrészt a csontvelőben telepszenek meg.

Plazmasejtek vándorlása

A plazmasejtek végső differenciálódása előtti állapotot ellenanyag-termelő sejteknek (ASC, antibody secreting cells) vagy plazmablasztoknak is nevezzük. Az ezeknek a sejteknek a vándorlását (homing) meghatározó tényezőket még kevésbé ismerjük, mint a T-sejtek esetében. Itt is szerepet játszanak az a4b7-MADCAM1, valamint a4b1-VCAM1 kölcsönhatások, azonban ezeken felül még ismeretlen adhéziós molekulák és kemokinhatások is közrejátszanak. Erre utal, hogy azonos integrineket hordozó sejtek eltérő területekre vándorolnak attól függően, hogy honnan származnak, és milyen osztályba tartozó immunglobulint (IgG vagy IgA) tartalmaznak. A felső légutakban kialakult IgA-termelő sejtek például a felső légutakba térnek vissza, míg az IgG-t termelők a csontvelőt részesítik előnyben. Eredettől függetlenül a peifériás gyulladásos területekre az IgG- és nem az IgA-plazmablasztok lépnek ki.

Az antigént bemutató DC-k hatására a T-sejt aktiválódik, osztódni és differenciálódni kezd. A T-sejtek – a B-sejtektől eltérően – nem változtatják meg antigénreceptorukat, azaz nincs szükség szelekciós lépésekre. A megfelelő faktorok hatására effektor sejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak. A CD4+-sejtek a citokinkörnyezet függvényében polarizálódnak, azaz a megfelelő citokineket termelő helper T-sejtekké érnek. Az érési folyamat során az adhéziós molekulák affinitása jelentősen csökken, és ezért – most már aktivált, antigén-specifikus T-sejtként – elhagyják a nyirokcsomót. A memória T-sejteken a CD45-nek egy kisebb molekulatömegű izoformája, a CD45R0 jelenik meg (4. fejezet). Az effektor és effektor memória T-sejtek az immunválasz által érintett területre vándorolnak a periférián, míg a centrális memória T-sejtek a másodlagos nyirokszervek között oszlanak el. Amennyiben az antigént sikerül eliminálnia az immunrendszernek, kb. egy hét elteltével csökken az antigénnel stimulált sejtek fokozott kiáramlása a nyirokcsomókból.