Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Az adaptív immunrendszer sejtjei

Az adaptív immunrendszer sejtjei

Átlagosan 2 x 1012 limfoid sejtje van egy felnőtt embernek, ami a teljes testsúlynak mintegy 2%-át teszi ki. Minden nap több mint 109 limfocita keletkezik, amelyeknek túlnyomó része el is pusztul, kis hányaduk viszont éveken át életben marad, és biztosítja számunkra az immunológiai memóriát.

Az immunválasz kialakulásában a veleszületett és a szerzett immunitás elemei egyaránt részt vesznek (lásd első fejezet). Az immunválasz nagyfokú fajlagosságát és az immunológiai memóriát azonban csak a T- és a B-limfociták képesek biztosítani, mivel kizárólag ezek a sejtek rendelkeznek antigént specifikusan felismerő receptorstruktúrákkal. Ezek a receptorok a B-sejteken kifejeződő B-sejt-receptorkomplex (B Cell Receptor BCR) és a T-sejteken jelenlévő T-sejt-receptorkomplex (T Cell ReceptorTCR). Az antigénkötő receptorok nagyfokú diverzitását biztosító genetikai mechanizmus, amely az immunglobulin, ill. a TCR antigénkötő láncait kódoló gének szomatikus átrendeződését teszi lehetővé, kizárólag a limfocitákban működik (e folyamat részletes leírása a 11. fejezetben található). Ezt bizonyítja pl. az, hogy a specifikus védelmet egy adott antigénnel szemben csak limfocitákkal, ill. ellenanyagokkal lehet egy másik egyedbe átvinni, más oldékony faktorral vagy sejtféleséggel nem. Megfigyelték azt is, hogy az immunhiányos állapotok többségében a limfociták száma jelentősen csökken a normál értékhez képest, továbbá, hogy besugárzás vagy a limfociták szelektív eltávolítása a fajlagos immunválasz megszűnéséhez vezet. Ismert ugyanakkor az is, hogy immunizálás után az antigén szervezetbe jutásának helyéhez közeli nyirokcsomók elvezető nyirokereiben a limfociták száma jelentősen megnő. Szintén a limfociták szerepére és a klónszelekció folyamatára utalnak azok a kísérleti eredmények, melyek szerint az antigénnel in vitro történő sejtaktiválás is csak bizonyos sejtklónok proliferációját és differenciálódását idézi elő.

A limfociták fejlődése és heterogenitása

A limfociták az elsődleges vagy központi nyirokszervekben; a csontvelőben és a tímuszban (lásd későb), intenzív osztódás eredményeként rendkívül nagy számban termelődnek. Az egér tímuszában 1-2 x 108 a timociták száma; naponta 5 x 107 sejt termelődik, de mindössze 106 érett T-limfocita hagyja el a tímuszt. A sejteknek tehát több mint 90%-a keletkezése után rövid időn belül elpusztul programozott sejthalállal, és csupán kis hányada jut a véráram útján a perifériás nyirokszervekbe; a lépbe, a nyirokcsomókba, a mandulákba, valamint a test különböző helyein található limfoid szövetekbe. A központi nyirokszervekből a periférára kerülő sejtek közül azok, amelyek nem találkoznak antigénnel, egy-két napon belül szintén elpusztulnak. Azok a limfociták viszont, amelyek találkoznak a specificitásuknak megfelelő antigénnel, és aktiválódnak a megfelelő TCR vagy BCR által, effektorsejtekké differenciálódnak, vagy memóriasejtek keletkeznek belőlük (lásd 14. fejezet). Ez utóbbiak évekig, évtizedekig jelen vannak a szervezetben, és „emlékeznek” arra a struktúrára, amely keletkezésüket kiváltotta (lásd védőoltások, immunológiai memória, 14. és 17. fejezetek és Függelék).

Itt jegyezzük meg, hogy a limfociták érésének, effektorsejtté differenciálódásának folyamatát részletesen tárgyaljuk a 11., 13. és 14. fejezetben.

A limfociták a csontvelői pluripotens őssejtből keletkező limfoid előalakból származnak (3.3. ábra). Az immunválasz során betöltött szerepüket és sejtfelszíni struktúráikat tekintve alapvetően három fő csoportba sorolhatók: a B-sejtek, a T-sejtek és az NK-sejtek populációira melyek emberi vérben való megoszlását a 3.21. ábra mutatja. A limfociták a vérben nagyrészt G0-fázisban levő, nyugvó sejtekként keringenek. A fénymikroszkóppal egymástól nem elkülöníthető T- és B-limfociták 6-10 μm átmérőjű, nagy maggal és keskeny citoplazmával rendelkező sejtek; a természetes ölősejtek pedig nagyobb méretűek, melyek citoplazmája számos granulumot tartalmaz.

3.21. ábra. Limfocitapopulációk megoszlása az emberi vérben . Sejtfelszíni markereik és funkciójuk alapján a limfociták három fő csoportja különíthető el. Arányukat tekintve legnagyobb mennyiségben a T-sejtek vannak jelen. A T-limfociták antigénreceptort és CD3-molekulákat fejeznek ki. Három alpopulációjuk; a CD4+αβ, CD8+αβ és a CD4-CD8-γδ különíthető el. A felszíni Ig-al jellemezhető B-sejteknek CD5+- és CD5--alpopulációi azonosíthatók. A harmadik csoportot a a CD16+NK-sejtek Ig-CD3- populációja alkotja.

A limfocitáknak fejlődésük kezdeti stádiumában nincs antigénkötő receptoruk, ezért nem képesek idegen struktúrák felismerésére. A T- és a B-limfociták a központi nyirokszervekben válnak immunkompetens sejtté azáltal, hogy az antigénkötő receptorokat kódoló génjeik átrendeződnek, és a gének fehérjetermékei megjelennek a sejtek membránján (lásd 10. fejezet). E receptorok mellett számos egyéb membránstruktúra is jelen van az immunsejtek felszínén (3.22. és 3.23. ábra). A limfocitapopulációk sejtfelszíni molekuláit különböző szempontok alapján lehet csoportosítani.

3.22. ábra. B-limfociták membránfehérjéi és funkcióik . A limfociták a sejtfelszínükön expresszálódó molekulák alapján azonosíthatók. A B-limfociták legfontosabb sejtfelszíni molekulája a specifikus antigén-felismerésre képes B-sejt receptorkomplex: a BCR. Az antigén-felismerő receptort a membránkötött Ig és a jeltovábbító αβ-láncok komplexe alkotja. Az érett B-sejtek felszínén MHCI- és MHCII- molekulák egyaránt jelen vannak. A B-limfocitákra jellemző további sejtfelszíni struktúrák a következők: a komplementfehérjéket kötő receptorok (CD21, CD35), az IgG-t kötő Fcγ-receptorII (CD32), az adhézióért felelős ICAM-1 és LFA-1, továbbá az ún. koreceptorok: a CD19, a CD23, a CD40, a CD45 és a B7 (CD80,CD86). A B-sejtek az antigénnel való fajlagos kapcsolódás és az elsősorban helper T-sejtek által termelt citokinek hatására aktiválódnak, majd ellenanyagtermelő plazmasejtekké differenciálódnak.

3.23. ábra. T-limfociták alpopulációi . Valamennyi T-limfocita felszínén kifejeződik a specifikus antigén felismerésére képes T-sejt receptorkomplex, a TCR, amelyet az az antigént felismerő αβ-lánc és a jeltovábbító CD3 alkot. Minden T-sejt felszínén expresszálódik az MHCI-molekula, továbbá a CD2-, CD45- és CD28-koreceptor. A segítő T-sejtek (Th) és citotoxikus T- sejtek (Tc) felszínén egyaránt kimutatható az adhéziót közvetítő ICAM-1 és LFA-1. A Th- és Treg-sejtek specifikus koreceptora a CD4, a Tc-sejteké pedig a CD8. A regulátor T-sejtek (Treg) jellemző sejtfelszíni molekulája a CD25, a CTLA-4, valamint fontos transzkripciós faktora a FoxP3. A különböző T-sejt alpopulációk eltérő módon vesznek részt az immunválasz effektor folyamataiban. A: A Th-sejtek antigénreceptora a hivatásos APC felszínén lévő MHCII-peptidkomplexet ismeri fel, majd a kölcsönhatás következtében, valamint citokinek hatására aktiválódik. Az aktivált Th-sejtek közvetlenül és az általuk termelt limfokinek útján közvetve, makrofágokat, T- és B-sejteket aktiválva elősegítik a humorális, a celluláris immunválaszt és a gyulladásos folyamatokat. B: A Tc-sejtek a célsejt felszínén az MHCI-peptidkomplexeket ismerik fel, és e kölcsönhatás, valamint citokinek hatására aktiválódnak, és elpusztítják a célsejtet. C: A Treg-sejtek a saját antigénnel történő kölcsönhatás követeztében a tímuszban és a perifériás limfoid szervekben képződnek. A Treg-sejtek gátolják az autoreaktív – potenciálisan veszélyt jelentő limfociták – aktiválódását és funkcióit.

Sejtfelszíni molekulák családjai

Az immunkompetens sejtek felszínén megjelenő molekulák különböző családokba sorolhatók, ami sok esetben arra utal, hogy egyes markerek azonos ősgén „leszármazottai”. A különböző sejtfelszíni molekulákat legkönnyebben fluoreszcens festékkel megjelölt ellenanyagokkal lehet azonosítani. Ezt a technikát a különböző sejtfelszíni markerek ellen termelt monoklonális ellenanyagok használata szinte forradalmasította, és ezek alkalmazásával vált lehetővé a limfoid sejtek különböző populációinak izolálása is.

A sejtfelszíni molekulák főbb családjai (melyekről részletesen a 4. fejezetben írunk) az alábbiak:

– az immunoglobulin-családba tartozó molekulák a fajlagos immunválasz szempontjából a legfontosabb limfocitafelszíni fehérjék, amelyek egy vagy több Ig-domént tartalmaznak, pl.: B-sejt receptor, T-sejt receptor, MHCI- és MHCII-molekulák, CD2, CD3, CD4 és CD8 és egér eredetű sejteken a Thy1-antigén. E sejtmembrán-molekulák közül számosnak alapvető szerepe van az antigénnel történő fajlagos kapcsolat kialakítása során.

– az integrincsalád tagjai két fehérjeláncból (α és β) álló heterodimérek, melyeknek elsősorban a sejtek közötti adhézióban van szerepük. Közéjük tartoznak az LFA1-, a CR3- (Mac1) és a CR4- (p150,95) molekulák.

– a szelektinek a főként nem limfoid sejteken megjelenő, erősen glikozilált membrán-glikoproteinekhez kötődnek, és a limfociták érfalon történő átjutásában, továbbá a nyiroksejtek „hazatalálásában” (homing) töltenek be fontos szerepet.

– a proteoglikánok az extracelluláris mátrix elemeihez kötődnek. E molekulák jellegzetes képviselője a CD44.

CD-markerek, nómenklatúra

A limfociták funkcionális heterogenitásával párhuzamosan számos molekula jelenik meg e sejtek felszínén, melyek azonosítása révén az egyes populációkat el lehet különíteni. E „markerek” jelentős része monoklonális ellenanyaggal mutatható ki. A különböző specifitású, de azonos sejtmembrán-molekulához kötődő ellenanyagokat csoportosítva kidolgozták az ún. CD (Cluster of Differentiation) nómenklatúrát. (A CD-markerek felsorolását lásd a Függelékben.)

A monoklonális ellenanyagok előállításához leukocitákkal immunizált állatokat (leggyakrabban egereket) alkalmaznak, és az antitest által felismert antigén jellemzését, sejt-, illetve szöveti megoszlásának vizsgálatát nemzetközi műhelymunka keretében végzik. Ma már több mint 300, leukocitákon megjelenő molekulát azonosítottak, illetve jellemeztek (lásd Függelék), és ezek megfelelőit nagyrészt különböző állati eredetű leukocitapopulációkon is kimutatták.

A molekuláris markerek az alábbi főbb csoportokba sorolhatók:

– sejtvonalmarkerek – pl. a CD3, amely csak a T-limfocitákon jelenik meg;

– érési markerek, amelyek a sejtek differenciálódása során átmenetileg fejeződnek ki – pl. a CD1, amely csak a tímuszban végbemenő érés idején jelenik meg timocitákon, a perifériára kerülő T-sejteken nem mutatható ki;

– aktivációs markerek, amelyek a sejtek stimulációjának következményeként jelennek meg, pl. a CD25.

Fontos megjegyezni, hogy egyes molekulák bizonyos sejteken aktiválódás, míg más sejteken differenciálódás erdményeként fejeződnek ki. Ilyen pl. az MHCII-molekulák expressziója a különböző sejteken. Az is előfordul, hogy az ún. aktivációs marker kis számban már a nyugvó sejteken is jelen van, de a stimuláció eredményeként jelentősen megnő a mennyisége. Ilyen pl. a CD11a (LFA-1) molekula a monocitákon.

B-limfociták

A B-sejtek, hasonlóan a többi vérsejthez, az egész élet folyamán naponta hozzávetőlegesen azonos számban keletkeznek és pusztulnak el. Az állandó megújulás során újra és újra kialakulnak a különböző specificitású antigénreceptorral rendelkező sejtek, amelyek – a csontvelőben lezajló szelekciós folyamatok eredményeképpen –, a környezetben jellemző módon előforduló legkülönbözőbb antigének felismerésére válnak képessé (lásd még 11. és 15. fejezet).

A B-limfociták elnevezése onnan ered, hogy ezeket a sejteket először a madarak Bursa Fabricii nevű szervében mutatták ki. Emlősökben nincs ilyen elsődleges nyirokszerv, a B-sejtek fejlődése a magzati májban, majd a csontvelőben indul meg, ezért ezeket bursaekvivalens szöveteknek is nevezik. Ez utóbbi környezetben válnak a B-limfociták elkötelezetté, vagyis itt történik meg az immunglobulin gének átrendeződése (lásd részletesen a 11. fejezetben). Ennek eredményeként jelenik meg sejtmembránjukon az antigén fajlagos megkötésére képes, csak a B-limfocitákra jellemző, membránkötött immunglobulin molekula (membrane Ig – mIg), ami jeltovábbító láncokkal együtt alkotja a BCR-komplexet.Egy adott klón minden egyes sejtjének felszínén azonos aminosav-szekvenciájú (tehát azonos specificitású) ellenanyag-molekula jelenik meg. Ezek száma sejtenként kb. 1,5 x 105. Ez a receptor oldott vagy részecske-antigénekkel reagál, ellentétben a T-limfociták receptorával, amely csak az antigénbemutató sejtek (APC) által feldolgozott és átalakított antigének egyes darabjait ismeri fel, melyek az APC membránján, az MHC-molekulával komplexet alkotva jelennek meg (e folyamat részleteit lásd a 12. fejezetben).

A B-sejtek jelentős része már fejlődése kezdetén elpusztul, mert a csontvelői mikrokörnyezetben a szervezet saját struktúráival nagy affinitással reagál, és ez delécióhoz vezet (lásd 11. fejezet és box). A többi B-sejt kivándorol a csontvelőből, és a másodlagos nyirokszervekbe jut. A keringésben lévő limfocitáknak kb. 5-15%-a B-sejt (3.21. ábra). Az érett B-sejtek felszínén MHCII-molekulák is jelen vannak, ezért ezek a sejtek a periférián képesek a BCR révén megkötött, majd felvett antigének feldolgozására és hatékony bemutatására a T-limfociták számára. Az érett B-limfocitákra – természetesen a BCR mellett – jellemző további sejtfelszíni struktúrák a következők: komplementfehérjéket kötő receptorok (CD21, CD35), IgG-t kötő Fc-receptor (CD32), továbbá az ún. koreceptorok: CD19, CD23, CD40, CD45 (3.22. ábra). Szerkezetüket és funkciójukat részletesen a. 4. és 7. fejezetben ismertetjük, míg a B-sejtek éréséről és funnkcióiról a 10. és 14. fejezetben esik részletesen szó.

Az autoreaktív B-limfociták eliminálása

A saját struktúrával reagáló B-sejtek fejlődésük több pontján is eliminálódhatnak:

– A szervezet saját sejtfelszíni molekuláival, pl. az MHC-vel reagáló sejtek többsége már a csontvelőben, fejlődésük nagyon korai stádiumában, a BCR megjelenésével egyidőben elpusztulnak. Ezek közül az autoreaktív sejtek közül néhány a kölcsönhatás eredményeként, új génátrendeződési lépésekkel megváltoztathatja sejtfelszíni Ig-jét (receptor editing), aminek következtében megszűnhet autoreaktivitásuk, és így életben maradhatnak.

– A szolúbilis formában jelen lévő, saját molekulákkal reagáló, érett B-sejtek kikerülhetnek a perifériára, ahol funkcionális válaszképtelenség (anergia) állapotába kerülnek. Ezek a B-limfociták a limfoid szervek tüszőiből kijutva, a T-sejtek zónájában pusztulnak el.

A B-sejtek kis hányadának felszínén megjelenik a CD5-molekula. Ez a populáció számos, a CD5- B-limfocitáktól eltérő tulajdonsággal rendelkezik (lásd box, 11. és 14. fejezet).

CD5+ B-limfociták

A B-limfociták 5-10%-án olyan sejtfelszíni molekula, a CD5 (egérben Ly-1) jelenik meg, amelyet sokáig csak a T-sejteken tudtak kimutatni. (Figyelemre méltó, hogy a leukémiának egy bizonyos fajtája, a krónikus limfoid leukémia esetében szinte minden kórosan felszaporodott limfocita CD5+.) Az emberi CD5+ B-sejtek rozettát képeznek egerek vörösvérsejtjeivel (ily módon is azonosíthatók). E sejtek Ig-repertoárja korlátozott, elsősorban IgM típusú, kis affinitású, autoreaktív ellenanyagokat (ún. természetes autoantitesteket) termelnek, amelyek elsősorban saját struktúrákkal (DNS, immunglobulin, citoszkeletális elemek) reagálnak. Mindez arra utal, hogy ez a populáció fejlődését és funkcióját tekintve is a B-sejtek egy különleges alpopulációja (lásd még 15. fejezet).

A B-limfociták aktiválódása. Az immunválasz folyamán a B-limfociták antigéninger, makrofágokkal történő kölcsönhatás és a különböző – elsősorban a segítő T-sejtekből származó – limfokinek hatására osztódnak és differenciálódnak (az aktiválódás molekuláris mechanizmusát a 6. és a 14. fejezetben tárgyaljuk). Ez a folyamat általában 4-5 napig tart, melynek eredményeként a B-sejtek elveszítik membránkötött immunglobulinjukat, és plazmasejtté érnek. A plazmasejtek magja excentrikusan helyezkedik el, és citoplazmájuk a nagymértékű fehérjeszintézisnek megfelelően sok durvaszemcsés endoplazmatikus retikulumot (Rough Endoplasmic Reticulum – RER) és Golgi-komplexumot tartalmaz. Ezek az ellenanyagtermelésre specializálódott effektorsejtek a humorális immunválasz alapvető résztvevői (3.22. ábra). Egy adott B-sejt klónból származó plazmasejtek az mIg-velazonosantigén-specificitású ellenanyag-molekulát termelnek nagy mennyiségben. Az antigénnel való találkozást követően aktiválódott B-limfociták egy kis hányada nem plazmasejtté, hanem memóriasejtté alakul, amely felszínén az elődsejttel azonos mIg-t hordoz. A memóriasejtek akár évekig is jelen lehetnek a keringésben, és „emlékezhetnek” az aktiválódásukat kiváltó antigénre. Jelenlétük az ismételt immunválasz hatékony és gyors kialakulását segíti, mivel az újabb antigéninger hatására történő effektor sejtté érésük rövid időn belül lezajlik, és nagy affinitású antitestek termelődését eredményezi. A B-memóriasejtek keletkezésének módja még nem tisztázott: egyesek szerint egyenlőtlen osztódás eredményeként alakulnak ki, mások szerint pedig külön vonalként fejlődnek az elsődleges antigénstimulust követően, és feltehetően ismételt stimulusok biztosítják fennmaradásukat (lásd 14. fejezet).

T-limfociták

A T-sejtek (a T betűjel a tímuszra utal) előalakjai szintén a csontvelőben képződnek, és onnan vándorolnak a csecsemőmirigybe, a tímuszba. Ezek a sejtek a timociták, amelyek a megfelelő környezeti tényezők hatására ebben az elsődleges nyirokszervben érnek immunkompetens T-sejtté (lásd 11. fejezet). A perifériás nyirokszervekbe már az antigéneket fajlagosan felismerni képes receptorstruktúrákkal (TCR-rel – lásd 4. és 11. fejezet) rendelkező T-limfocitákként jutnak el. A T-sejtek nem termelnek ellenanyagot. A membránjukon megjelenő antigénkötő struktúra, a TCR szerkezetileg hasonló a BCR-hez – mindkettőt az Ig-szuperfamíliába tartozó gének kódolják –, de antigén-felismerő funkciója eltérő (3.21. ábra).

Lényeges különbség a T- és B-sejtek antigénfelismerő képessége között az, hogy a T-limfociták elsősorban a fehérjetermészetű antigénekből származó peptidek lineáris szekvenciáit csak az antigénbemutató sejtek (APC) membránján megjelenő MHC-molekulákhoz kötött formájában ismeri fel, ellentétben a B-sejtekkel, amelyek az intakt antigének konformációs determinánsaival képesek reagálni.

A T-limfocitáknak a TCR szerkezete alapján két csoportja különböztethető meg. Az α- ésβ-láncból álló TCR az emberi vér T-sejtjeinek kb. 90-95%-án, míg a γ-ésδ-láncból álló heterodimér azok 5-10%-án van jelen. Egy adott T-sejten vagy csak αβ-,vagy csak γδ-receptor van jelen (a TCR szerkezetét és funkcióját lásd a 4., 10. és 13. fejezetekben).

A γ/δ T-sejtek

Jelenlegi tudásunk nagy része a γ/δ T-sejtekről olyan egerek vizsgálatán alapul, amelyeknek genetikai defektus következtében nem fejlődik normálisan a tímusza és ez szőrtelenséggel párosul („nude”, meztelen egerek). Ezekben az állatokban a csontvelői prekurzor a mukóza epitéliumába vándorol, és ott érik funkcionális, γ/δ-láncból álló, receptort hordozó T-limfocitává. Ezt a sejttípust elsősorban egerek bőrében és a reproduktív szervek epitéliumában mutatták ki. A γ/δ T-sejtek antigénkötő receptorának repertoárja – hasonlóan a CD5+ B-sejtekéhez – korlátozott.

Az α/β-TCR-t hordozó sejtek felszíni markereik és különböző effektorfunkcióik alapján további alcsoportokra oszthatók (3.23.ábra). A két legjobban jellemzett alpopuláció a CD4+-segítő (helper) és a CD8+-ölő (citotoxikus) sejtek csoportja, amelyeket az angol elnevezés alapján Th és Tc betűkkel jelölünk. E sejtek mellett az immunválasz szabályozásában fontos szerepet játszanak a regulátor T-sejtek, melyeket Treg megnevezéssel jelölünk.

A CD4 + -segítő, a CD8 + citotoxikus és a regulátor T-sejt-populációk

A CD4 + , segítő T-sejtek az MHC-II, míg a CD8 + , citotoxikus T-limfociták az MHCI- molekulával asszociált peptidet ismerik fel (lásd részletesen a 12. fejezetben). Az antigén hatására történő aktiváció, valamint az antigént bemutató sejttel való kölcsönhatás eredményeként a Th-sejtek limfokinek széles skáláját termelik. Ezek a kisméretű glikoproteinek elengedhetetlenül szükségesek a specifikus immunfolyamatok kialakulásához, mivel előidézik a T-és a B-sejtek, a makrofágok, továbbá számos más sejtféleség proliferációját és differenciálódását, illetve befolyásolják e sejtek különböző funkcióit. Ugyanakkor ezek a biológiailag aktív molekulák fontos kapcsot is jelentenek a veleszületett és az adaptív immunrendszer működése között is, azáltal, hogy a gyulladásban döntő szerepet játszó makrofágokat és granulocitákat a reakció színhelyére vonzzák, és ott aktiválják (lásd 8. fejezet). Attól függően, hogy milyen citokineket termelnek, a Th-sejtek két további alpopulációba sorolhatók. A Th1-sejtek elsősorban a makrofágokat aktiváló, a gyulladási és a citotoxikus folyamatokban szerepet játszó limfokineket (IL-2, IFNγ, TNFα) termelik, és így főként az intracelluláris kórokozók elleni védelem során elengedhetetlenek. A Th2-sejtek által termelt limfokinek (IL-4, IL-5, IL-6 és IL-10) elsősorban a B-limfociták aktiválásában és ellenanyag-termelő sejtté érésében játszanak döntő szerepet, és így főként az extracelluláris kórokozók ellen hatékony humorális immunválasz közvetítői (lásd 13. és 17. fejezet).

A citotoxikus aktivitással rendelkező sejtté differenciálódó effektor Tc-sejtek olyan célsejteket pusztítanak el, amelyek membránjában az MHCI-molekulával asszociáltan endogén antigénből származó peptid jelenik meg. Ilyenek pl. a vírussal vagy más intracelluláris kórokozóval fertőzött, továbbá a tumorossá fajult sejtek.

A T-limfociták harmadik, funkcionális szempontok alapján elkülöníthető csoportja, a reguláló T (Treg)-sejtek (lásd még 13. fejezet). Korábban a negatív szelekció eredményeként kialakuló klonális deléciót és anergiát tekintették az autorektív T-sejtek ellenőrzését biztosító fő mechanizmusnak. A Treg-sejtek létezését 1995-ben sikerült kísérletesen bizonyítani. Sakaguchi állatkísérletekben mutatta ki, hogy az autoimmun betegségek kialakulását a CD4+CD25+ T-sejt-szubpopuláció képes féken tartani. A Treg-sejtek a természetes és az adaptív immunrendszer működését számos ponton szuppresszálják. TCR-készletük hasonló diverzitással jellemezhető, mint a konvencionális T-sejteké, azonban a konvencionális T-sejteket aktiváló stimulusokra anergiával reagálnak Az anergia megfelelő citokinekkel (pl. IL-2, IL-15) áttörhető, és ez megszünteti a sejtek szuppresszív hatását is.

A sejtek eredetétől, a felszínükön megjelenő molekulák mintázatától és a sejtek által termelt citokinprofiltól függően, emberben három Treg-szubpopulációt azonosítottak; ezek a tímusz eredetű CD4+CD25+ nTreg-sejtek (natural Treg – nTreg), valamint az indukált Tr1- és Th3-sejtek. Az nTreg-sejtek gátló hatásának kifejtéséhez sejt-sejt kapcsolat szükséges, míg az indukált reguláló sejtek (iTreg) közé tartozó CD4+ Tr1- és Th3-sejtek citokinfüggő úton fejtik ki szuppresszív hatásukat.

Mai tudásunk szerint mind a tímusz eredetű Treg-sejtek, mind az iTreg-sejtek fontos szerepet játszanak a saját és a nem saját elleni válasz szabályozásában, így az immunológiai tolerancia kialakításában és fenntartásában is. E sejtekről részletesen a 13. fejezetben lesz szó.

A limfociták klónszelekciójának elve

Ahhoz, hogy az érett limfociták találkozhassanak az antigénnel, állandó „őrjáratot” kell folytatniuk a nyirokszervek között, az egész szervezetet behálózó vér- és nyirokérrendszer útján. A szervezetbe kerülő antigének a behatolás helyéhez legközelebb eső nyirokcsomóban, ill. a véráramba kerülő idegen anyagok a lépben halmozódnak fel. Az antigént ezekben a másodlagos nyirokszervekben ismeri fel nem saját anyagként az a néhány limfocita, amelynek az elsődleges nyirokszervekben kialakult antigénkötő receptora – a BCR és a TCR – képes ezzel a bizonyos struktúrával fajlagosan reagálni. Ezek a „kiválasztott” sejtek az antigénnel történő kölcsönhatás eredményeként aktiválódnak, proliferálódnak, és így azonos antigénkötő receptormolekulákat hordozó limfociták klónjai alakulnak ki, melyek egyedei egyrészt effektor, másrészt memóriasejtté differenciálódva látják el feladatukat. Ez a klónszelekció folyamata, mely a specifikus immunválasz alapját képezi (1.8. és 3.24. ábra).

3.24. ábra. A limfocitaklónok szelekciója . A limfociták az elsődleges nyirokszervekben alakulnak ki. A csontvelői őssejtből fejlődő limfociták szelekciós folyamaton esnek át, és nagy többségben csak olyan sejtek kerülnek a keringésbe és telepítik be a másodlagos nyirokszerveket, amelyek membránján nem saját (idegen) struktúra felismerésére alkalmas antigénreceptor kerül kifejezésre. Minden limfocita csak egy adott epitóp felismerésére képes receptort hordoz. A sejtklónok száma, következésképpen a funkcionális receptorkészlet mérete azonos nagyságrendű a természetben előforduló antigénekével. Az immunrendszer sejtjeivel kölcsönhatásba kerülő antigén a nagyszámú, különböző receptort hordozó limfocita (1,2,3,...., n) közül csak azzal a sejttel lép kölcsönhatásba, amelynek antigénreceptorával specifikusan kapcsolódni tud (az ábrán a 3. sejt). Az antigén tehát „szelektál” a sejtek között, és a kölcsönhatás következtében csak a megfelelő receptort hordozó limfociták osztódása és differenciálódása indul meg (klonális szelekció, klonális osztódás és differenciálódás). A sejtek differenciálódása során az effektor sejtek mellett hosszú életű, antigén-specifikus, ún. memóriasejtek is képződnek, amelyek az immunválaszadási készség folyamatosságát biztosítják.

Az immunrendszer működése „központi elvének” a Burnet által megfogalmazott klónszelekciós hipotézis tekinthető. Ez az elmélet szemléleti változást eredményezett az immunfolyamatok értelmezésében, felváltva az instrukciós teóriát, mely szerint az antigén matricaként szerepel az ellenanyag-képződés folyamatában, közvetlenül befolyásolva az antigénkötőhely szerkezetének kialakulását. A klónszelekciós elmélet egy, az antigénnel való találkozást megelőzően kialakult antigénreceptor-készletet feltételezett. Az antigén és felismerő receptoraik kölcsönhatása az elsődleges nyirokszervekben a saját struktúrákal reagáló klónok delécióját vagy anergiáját (saját struktúrák iránti tolerancia) eredményezi, míg a másodlagos nyirokszervekben szelektív klonális expanzióhoz (fajlagos immunitás) vezet (3.24. ábra). Ez a nézet tehát összegyeztethető a darwini evolúciós felfogással, amely szerint előbb alakul ki a populáció, és az evolúció a populációk szelekciójára épül.

Ma már tudjuk, hogy a receptorkészlet antigéntől független keletkezésének alapja a receptorokat kódoló gének átrendeződése, valamint az antigénnel való találkozást követően lezajló szomatikus mutáció. Arra is fény derült, hogy a receptorkészlet kialakulása, illetve módosulása nemcsak antigéntől függetlenül, a központi nyirokszervekben zajlik, hanem a perifériás nyirokszervekben, az antigénnel való kölcsönhatást követően is bekövetkezik, tovább növelve a szelekció lehetőségét. Mindez azonban a klonális szelekciós teória helyességét nem befolyásolja.

A klónszelekciós elmélet kiindulópontjai az alábbiak:

– minden egyes limfocita csak egyféle specifitással rendelkező receptort hordoz, azaz monospecifikus;

– az antigén és az antigén-felismerő receptor kapcsolata a limfocita aktiválásához vezet;

– az aktivált limfocitákból differenciálódó sejtek az elődsejttel azonos antigén-specifitással rendelkeznek;

– azok a limfociták, amelyek a fejlődésük mikrokörnyezetében jelenlévő saját struktúrákat ismerik fel, a limfoid sejtek kialakulásának korai fázisában elpusztulnak, és ezért nincsenek jelen az érett limfocitapopulációban.