Ugrás a tartalomhoz

Immunológia

Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

1. fejezet - 1. fejezet – A veleszületett és az adaptív immunitás kialakulása, egymásra épülése

1. fejezet - 1. fejezet – A veleszületett és az adaptív immunitás kialakulása, egymásra épülése

Erdei Anna

Az evolúció során a fertőző ágensek – vírusok, baktériumok, gombák és különböző paraziták – leküzdésére kétféle immunrendszer fejlődött ki: a veleszületett vagy natív és az adaptív vagy szerzett immunrendszer. E két rendszer egymásra épülve, számos sejtes és oldékony faktora révén szorosan együttműködve tartja fenn a magasabb rendű szervezetek immunhomeosztázisát (1. 1. ábra). Az élővilág evolúciója során a veleszületett immunitás jött létre először; az élet kialakulásával egyes elemei minden többsejtű élőlényben megjelentek, ill. a későbbiek során fennmaradtak. Az adaptív immunrendszer kb. 400 millió évvel ezelőtt fejlődött ki a porcos halak megjelenésével, és jelen van a csontos halakban, kétéltűekben, hüllőkben, madarakban és emlősökben (lásd Az immunrendszer evolúciója, 15. fejezet).

1.1. ábra. A veleszületett és az adaptív immunrendszer összefonódása az immunhomeosztázis fenntartására . A veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtes elemei és oldékony faktorai szorosan együttműködve, funkcióik egymásra épülése révén képesek a megfelelő hatékonyságú immunvédelem kialakítására.

A veleszületett immunrendszerről sokáig azt gondolták, hogy szerepe a magasabb rendű szervezetekben csupán annyi, hogy gyors, de nem tökéletes védelmet nyújt a káros mikrobák ellen mindaddig, amíg a lassabban létrejövő, de hatékonyabb fajlagos immunválasz kialakul. Ma már tudjuk – elsősorban Charles Janeway (1943–2003) munkásságának köszönhetően –, hogy a veleszületett immunrendszernek alapvető szerepe van az adaptív immunválasz elindításában és irányának meghatározásában is, vagyis annak „eldöntésében”, hogy a fajlagos immunrendszer mely antigénekre milyen effektor mechanizmussal válaszoljon. Ennek a fontossága könnyen belátható, ha arra gondolunk, hogy pl. vírusfertőzés vagy extracelluláris baktérium szervezetbe jutása esetében nyilvánvalóan eltérő védekező mechanizmusok hatékonyak. A patogén eltávolítása érdekében az első esetben főként sejtek által közvetített citotoxikus reakciót, míg a második esetben oldékony faktorok részvételével lezajló eliminációs mechanizmusokat mozgósít az immunrendszer. Az ősibb, veleszületett immunrendszer számos elemének működése szervesen összefonódik a specifikus immunválasz folyamataival, annak minden fázisában. A résztvevő molekulák és mechanizmusok ismerete nemcsak az immunrendszer egésze működésének megértése szempontjából fontos, de új terápiás lehetőségekre is fényt deríthet, főként az autoimmun- és a fertőző betegségek kezelése, ill. kialakulásának megakadályozása terén.

A veleszületett immunitás – az első immunológiai védelmi vonal

A magasabb rendűek egészséges szervezete számos olyan mechanizmust képes mozgósítani, amely megvédi az esetleges környezeti ártalmakkal szemben. A külvilággal érintkező testfelületek fizikai és kémia akadályt (barrier) jelentenek a behatoló kórokozók számára. Ilyen védőfunkciót lát el egyebek között a testet kívül borító bőr és a bél-, húgy-, ivar-, valamint a légutakat bélelő epitélsejtek szorosan kapcsolódó (tight junction) rétege, a hörgők és a béltraktus mukociliáris rendszere, a béltraktus sav- és enzimtartalma (főként pepszin) valamint a szem- és orrváladék enzimjei (elsősorban lizozim).

Ha a kórokozó ezen a fizikai-kémiai védelmi vonalon átjut, akkor a veleszületett immunrendszer elemeivel találkozik. Ezek a molekulák ill. mechanizmusok a károsító tényezőktől függetlenül eleve jelen vannak, a „veszélyt” észlelve azonnal aktiválódnak, és a szervezet első vonalbeli immunvédelmét biztosítják. A patogének elszaporodásának megakadályozásában fontos a külső ill. belső testfelszínekre (bőr, bél, tüdő) kiválasztódó mikrobaellenes peptidek, köztük a defenzinek védő szerepe, valamint a bőr- és a bélrendszer normál baktériumflórája. A nem patogén baktériumok jelenléte azért fontos, mert nem engednek teret a kórokozók számára; elhasználják a tápanyagot, és elfoglalják a káros mikrobák növekedéshez szükséges felületet. Fontos, hogy mindemellett antimikrobiális anyagok (pl. tejsav) termelésére is képesek. Az antibiotikumok nem kellő körültekintéssel való alkalmazása azért veszélyes, mert a normál bélflórát is elpusztíthatják, és így lehetőség nyílik a patogének elszaporodására.

A patogének leggyakrabban a sérült hám-, ill. mukózarétegen keresztül jutnak a szervezetbe. A behatoló kórokozót számos oldékony molekula, ill. a falósejtek felszínén jelen lévő receptorstruktúra azonnal felismeri, mint a gazdaszervezetre veszélyes, nem saját anyagot. E kölcsönhatások következtében olyan folyamatok indulnak el, amelyek a káros anyag elpusztításához, eliminálásához vezetnek nagyon rövid időn belülásd Ebben a folyamatban számos sejtféleség (pl. fagociták, epitélsejtek) és oldékony molekula (defenzinek, citokinek, komplementfehérjék) vesz részt (1.2. ábra). A védekezésnek ez a módja a kórokozóra nézve nem fajlagos: azonos vagy nagyon hasonló mechanizmusok válogatás nélkül képesek a szervezetet károsító különböző patogének leküzdésére, és minden esetben hasonló lépésekben zajlik le az eliminációs folyamat. A veleszületett immunitás kialakításában tehát oldott molekulák és különféle sejtek ill. sejtmembrán-receptorok egyaránt résztvesznek, ennek megfelelően humorális és sejtes (celluláris) natív immunitásról beszélhetünk. Fontos szerepe van a természetes immunitásnak a sérült és az apoptotikus sejtek felismerésében, bekebelezésében és eltávolításában is.

1.2. ábra. A kórokozó elpusztítására irányuló azonnali, veleszületett immunválasz . A kórokozó (vírus, baktérium, gomba) a szervezetbe jutásakor a veleszületett immunrendszer elemeivel találkozik. Ez a védelem a T- és a B-limfociták jelenlététől – vagyis az adaptív immunrendszertől - független. A patogén hatására a gazdaszervezetben olyan aktivációs jelek – különböző citokinek (IL-1, IL-12, TNFα), valamint a komplementaktiváció során keletkező C3a és C5a anafilatoxikus peptidek – keletkeznek, amelyek számos sejtes és humorális elemet mobilizálnak. Ennek következtében beindulnak azok az effektor mechanizmusok, amelyek a kórokozó eliminálásához vezetnek. A fertőző ágens elpusztítása citotoxikus reakció révén, fagociták által, valamint különböző humorális faktorok (antimikrobiális peptidek, vagyis defenzinek, valamint a komplementkaszkád eredményeként kialakuló membránkárosító komplex – MAC) hatására történhet meg.

A következőkben a natív immunitás elemeit és működését ismertetjük.

Felismerés a veleszületett immunrendszerben – a patogénhez asszociált molekuláris mintázat (PAMP) és a mintázatfelismerő receptorok (PRR) szerepe

A veleszületett immunrendszer humorális és sejtes elemei képesek arra, hogy szinte válogatás nélkül pusztítsanak el minden kórokozót, amely az adott egyed integritását veszélyezteti. Ennek alapja az, hogy különbséget tudnak tenni saját és nem-saját struktúrák között, elsősorban a patogének cukor-, lipid- és sziálsavtartalma alapján. A felismerésnek ez a formája lényegesen különbözik az adaptív immunrendszer nagy fajlagosságú, finom molekuláris részleteket felismerő képességétől, amelynek előfeltétele az antigénkötő receptorok jelenléte a limfocitákon, és főként fehérjetermészetű antigénekre irányul (1.3. ábra).

1.3. ábra. A veleszületett és az adaptív immunrendszer receptorainak jellemzői . Míg a veleszületett immunrendszer sejtjei a patogének molekuláris mintázatát (PAMP), addig az adaptív immunrendszer sejtjei elsősorban a fehérjék finomszerkezetét ismerik fel. A többféle sejten (pl. fagociták), változatlan formában megjelenő mintázatfelismerő receptorok (PRR) csíravonalban kódoltak – ezek specificitása korlátozott mértékű. A T- és a B-limfociták egyes klónjain megjelenő, más és más specificitású antigénfelismerő receptorok a kódoló gének szomatikus rekombinációja és mutációi eredményeként alakulnak ki. A hatalmas repertoár nagyfokú fajlagos felismerést tesz lehetővé.

A veleszületett immunrendszer a csíravonalban kódolt oldékony fehérjéket és sejtfelszíni „jelfogókat” használ a potenciálisan káros anyagok azonosítására. E molekulák jellemző tulajdonságait az 1.1. és 1.2. táblázatban foglaltuk össze. A nem klonálisan megjelenő receptorok nagyon sokféle sejten kifejeződnek – így pl. az antigénbemutatás folyamatában nélkülözhetetlen makrofágokon és dendritikus sejteken kívül a granulocitákon, epitélsejteken, hízósejteken is –, ellentétben a klonálisan megjelenő antigénkötőreceptorokkal, amelyek kizárólag a T- és B-limfocitákon jelennek meg, szomatikusan átrendeződő gének termékeiként (lásd 1.3. ábra és 10. fejezet). A természetes immunrendszer fehérjéi – akár oldékony formában vannak jelen a vérben, akár különböző sejtek membránjának jelfogóiként – a különböző patogének azonos részleteit ismerik fel, így azok cukor- és lipidmolekuláinak molekuláris mintázatát (Pathogen Associated Molecular Pattern – PAMP). Fontos hangsúlyozni, hogy ezek a mintázatok nem fordulnak elő a magasabb rendűek szervezetében, de a patogén túléléséhez nélkülözhetetlenek, ezért szigorúan megőrződtek az evolúció során. Ilyen jellegzetes, megkülönböztető mintázat pl. a Gram-negatív baktériumok falában jelenlevő LPS, a Gram-negatív és a Gram-pozitív baktériumokra egyaránt jellemző tejkolsav, az élesztősejtek külső membránjában lévő mannán, vagy a bakteriális DNS metilálatlan CpG-motívuma és egyes vírusok duplaszálú RNS-e. Mivel a felismerést, illetve a kötődést követően azonnal kialakul a sejt válasza, ami a veszélyt jelentő target elpusztításához vezet, alapvetően fontos, hogy a natív immunrendszer elemei képesek legyenek megkülönböztetni a patogént a gazdaszervezet saját struktúráitól.

1.1. táblázat - 1.1. táblázat. A veleszületett immunrendszer szolúbilis elemei

Molekula

Ligandum

Funkció

Defenzinek

Baktérium, gombasejtfal molekuláris elemei

Patogén mikrobák elpusztítása

Pentraxinok

C-reaktív protein (CRP)

Szérum amiloid protein (SAP)

Extracelluláris mátrix, fehérje, mikrobiális sejtfal elemei, poliszacharid, nukleinsav

Komplementaktiválás, opszonizálás,

fagocitózis fokozása,

extracelluláris mátrix stabilizálása

Kollektinek

Mannózkötő lektin (MBL)

Ficolin

Felületaktív proteinek (SP-A)

Mikrobiális sejtfal elemei, szacharidok, foszforilkolin

Komplementaktiválás, opszonizálás,

fagocitózis fokozása,

a tüdő alveolusainak védelme

Lipopoliszacharid-kötő protein (LBP)

LPS

LPS-szenzitivitást fokoz

LPS-t transzferál, inaktivál

sCD14 *

LPS

LPS-szenzitivitást fokoz

C3

Szénhidrátok, fehérjék

Komplementaktiválás, opszonizálás, fagocitózis fokozása


*szolúbilis CD14

1.2. táblázat - 1.2. táblázat. A veleszületett immunrendszer sejtasszociált molekulái

Receptor

Ligandumok

Funkció

Toll-szerű receptorok (TLR) *

TLR1

TLR2/TLR6

TLR3

TLR4 (+CD14)

TLR5

TLR9

Peptidoglikán, lipoproteidek, élesztő,

dupla szálú RNS,

LPS,

flagellin,

nem metilált CpG DNS

Jeltovábbítás, NFkB-aktiválás, gyulladási citokinek indukálása

C-típusú lektinek*

Mannóz receptor

Dectin

Mikrobafelszíni szénhidrátok, glukánok

Bekebelezés, az exogén antigéneket az MHCII-kompartmentumokba irányítja

Scavenger receptorok*

Baktériumok és élesztők sejtfalának molekulái

Bekebelezés: LPS és mikrobák, apoptotikus sejtek eltakarítása, adhézió

Nodszerű receptorok (NLR)*

Bakteriális peptidoglikánok

Jeltovábbítás, NFkB-aktiválás gyulladási citokinek indukálása

N-formil metionil receptor (NFMR)

N-formilált peptidek

Jeltovábbítás, a sejt mobilitásának fokozása

Komplementreceptorok:

CR1, CR2, CR3, CR4

Komplementfragmentumok: C3b, C4b, iC3b, C3d, C3dg

Fagocitózis, mikrobák eltakarítása,

B-sejt-aktiválás fokozása


* mintázatfelismerő receptorok (PRR)u

Azok a receptorok, amelyek a patogének molekuláris mintázatát ismerik fel (Pattern Recognition Receptors – PRR) a csíravonalban kódoltak, és az evolúció során populációszinten fejlődtek ki a mikrobák elleni védekezés eredményeként ( lásd 1.2. táblázat, 1.3. ábra). Ezeket a struktúrákat főként azok a sejtek fejezik ki, amelyek elsőként találkoznak a szervezetbe bejutó kórokozókkal, így az epitélsejtek, makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták. A PRR-okat számos géncsalád kódolja, míg az adaptív immunrendszer antigénkötőreceptorai egyetlen géncsalád, az Ig-szuperfamília termékei (lásd 5. és 10. fejezet). A mintázatfelismerő receptorok közé tartoznak a Toll-szerű receptorok (Toll Like Receptors – TLR), a C-típusú lektinek – köztük a legjobban ismert mannóz receptor (MR) és a DEC 205-, a Scavenger-receptorok (SR), valamint a NOD- (Nucleotide-binding oligomeriaztion domain) receptorok (lásd 1. 3. ábra és 4. fejezet). Szintén a sejtfelszíni jelfogók közé sorolhatók a komplementrendszer aktiválásakor keletkező fragmentumok megkötésére képes komplementreceptorok (lásd 1.2. táblázat, valamint 4. és 7. fejezet). A fagocitózist közvetítő PRR-okon keresztül a sejtekbe kerülő kórokozók jelentős része azonnal elpusztul a bekebelezés után, ill. másik részük feldolgozásra kerül, és az idegen anyagra jellemző peptidszakasz T-limfocitáknak való bemutatásával elindítja a fajlagos immunválaszt (1.4. és 1.5. ábra). A PRR-ek szerkezeti és funkcionális jellemzőit, valamint a receptorok által közvetített jelátviteli folyamatokat a 4. és 6. fejezetben tárgyaljuk részletesen.

1.4. ábra. Mintázatfelismerő receptorok kifejeződése a sejtmebránon és a sejten belül . Az egyes kórokozókra jellemző molekuláris mintázatot (Pathogen Asociated Molecular Pattern – PAMP) a veleszületett immunrendszer sejtjei mintázatfelismerő receptoraik (Pattern Recognition Receptor – PRR) révén ismerik fel. Ezek közé tartoznak a tollszerű receptorok (Toll Like Receptor –TLR), a NOD-szerű receptorok (NOD-Like Receptors – NLR), a reténsavindukált gén I (RIG-I) terméke, a scavenger receptorok (SR) és a mannóz receptorok (MR). Az ábrán feltüntettük a ligandumokat is, továbbá azt, hogy azok milyen patogénből származnak.

1.5. ábra. Makrofágok kórokozó által kiváltott funkciói – a mintázatfelismerő receptorok szerepe . A mintázatfelismerő receptor (PRR) által felvett kórokozó a fagolizoszómában degradálódik, és egyes peptidjei az MHC-molekulákon kerülnek bemutatásra a T-sejtek számára. Ugyanekkor a patogén kölcsönhatása a TLR4-CD14 komplexszel olyan jelátviteli utakat indít el, melyek citokingének átírását és a termékek szekrécióját eredményezik.

Kiemelendő, hogy a TLR-ek nem közvetítenek fagocitózist – ellentétben a többi PRR-rel –, de jelátviteli funkciójuk nagyon fontos az antigénspecifikus immunválasz beindításához (lásd 6. fejezet). Ezek a receptorok közvetítik ugyanis azokat a patogénnel kapcsolatos veszélyjeleket, amelyek a kostimulációs molekulák megjelenéséhez vezetnek a fagocitán, és az antigénspecifikus inger mellett nélkülözhetetlenek a limfociták aktiválásához (1.5. és 1.6. ábra).A „két jel” szükségessége biztosítja az autoimmun folyamatok elkerülését. Ugyanis a limfociták antigénkötő receptorainak véletlenszerűen kialakuló, hatalmas repertoárjában mindig akad néhány olyan, amelyik saját struktúrát ismer fel, és ha egyetlen szignál elegendő lenne az antigénspecifikus T-, ill. B-sejtek aktiválásához, akkor ez gyakran indukálhatna nem kívánt immunválaszt. A szervezet épségének fenntartása érdekében fontos, hogy az egyes limfocitaklónok csak a patogén jelenlétében aktiválódjanak, tehát a kostimulációs jel csak a kórokozó hatására indukálódjon (lásd 1.4., 1.5. ábra). (Megjegyezzük, hogy az adjuvánsok immunválaszt stimuláló hatása hasonló mechanizmusra vezethető vissza - lásd 2. fejezet).

A természetes immunitás komponensei tehát szénhidrát- és lipidfelismerő sajátságuk révén egyrészt a veszélyt jelentő ágensek elleni védekező funkciók közvetlen beindítására képesek, másrészt pedig olyan mediátorok képződését váltják ki, amelyek hatására a fajlagos immunitás sejtjei, a T- és a B-limfociták aktiválódnak.

1.6. ábra. A limfociták aktiválásához legalább két jelre van szükség . Az ábrán példaként a B-sejtek aktiválását mutatjuk be. A klonális proliferáció megindulásához az első jelet az antigénfelismerő receptorhoz kötődő antigén adja. A második jelet ugyanazon patogén által más sejtekben (pl. makrofág, dendritikus sejt) indukált kostimulátorok, mikrobiális komponensek, továbbá citokinek jelentik.

Fagociták szerepe a veleszületett immunvédekezésben

A makrofágoknak fontos szerepük van abban, hogy a patogén felismerése és bekebelezése után ún. riasztó citokineket (alarm cytokines) bocsátanak a környezetükbe. Az ilyenkor felszabaduló IL-1 és tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) fokozza a helyszínen a véráramlást, növeli az erek átjárhatóságát és az adhéziós molekulák egy bizonyos csoportjának, az ún. vaszkuláris addresszineknek (lásd 4. fejezet)az expresszióját. Mindez azt eredményezi, hogy a nem fajlagos immunvédekezésben aktív sejtek sokasága jelenik meg a fertőzés színhelyén. Egy további citokin, az IL-6 hatására pedig a máj hepatocitái ún. akutfázis fehérjéket (lásd 8. fejezet) termelnek. Ezek szerepét jól példázza a mannózkötő fehérje (MBL, lásd 1.2. táblázat és 7. fejezet), amely fajlagosan kötődik a mikroorganizmusok mannóztartalmú membránkomponenseihez, ezáltal elősegítve azt, hogy azokat a fagociták bekebelezhessék és elpusztítsák. Jól ismert, hogy vírussal fertőzött sejtek α- és ß-interferonokat (IFN) is termelnek. Ezek nemcsak vírusreplikációt gátló hatásuk révén vesznek részt a védekezésben, hanem aktiválják a természetes ölősejteket (Natural Killer - NK-sejtek) is, melyek a nem-fajlagos védekezés fontos komponensei.

A patogén bekebelezésének hatására a fagociták által termelt biológiailag aktív molekulák helyi gyulladást idéznek elő (lásd 8. fejezet). A gyulladás régóta jól ismert védekező reakció, melyet hőmérséklet-emelkedés, bőrpír, duzzanat és fájdalom jellemez az érintett szövetben, és súlyosabb esetekben egy-egy funkció kiesésével járhat. A folyamat kezdeti fázisában elsősorban neutrofil granulociták áramlanak a helyszínre. Ezek a sejtek nagyon hatékonyan pusztítják el a bekebelezett kórokozót rendkívül gazdag enzimkészletük felhasználásával. A neutrofileket követik a vérből a szövetekbe jutó monociták, amelyek makrofágokká differenciálódnak a környezeti tényezők (citokinek, kemokinek, egyéb gyulladási mediátorok) hatására (lásd 3. fejezet). Ezek az ún. gyulladási sejtek a veleszületett immunrendszer nagyon fontos részeként azonnal érzékelik a kórokozó szervezetbe jutását. A későbbiek során az adaptív védekező rendszer kulcsszereplői, a limfociták is részt vesznek gyulladási folyamatban, azonban ehhez az szükséges, hogy a fagociták – elsősorban a dendritikus sejtek (Dendritic Cell – DC) a bekebelezett patogénnel a legközelebbi nyirokcsomóba vándoroljanak, ahol a felvett testidegen anyagról, az antigénről (lásd 2. fejezet) szóló információt átadják a limfocitáknak (1.7. ábra). Ennek lényege, hogy az enzimatikus úton lebontott kórokozó egyes fehérjeszakaszait, az ún. epitópokat (lásd 2. fejezet) a fagocita felszínén bemutassa a segítő T-limfocitáknak.

1.7. ábra. A PPR-ok szerepe az adaptív immunválasz kialakításában . Az intracelluláris, ill. az extracelluláris patogének kölcsönhatása különböző PRR-ekkel eltérő kostimulátor molekulák kifejeződését indukálja az APC-n. Ezzel párhuzamosan a sejt által termelt „citokinkoktél” összetétele is különböző lesz, aminek hatására a nyugvó T-sejtekből vagy Th1-, vagy Th2-sejtek alakulnak ki. Az APC-k által kifejezett mintázatfelismerő receptorok, ill. az általuk felismert kórokozó tehát meghatározza, hogy celluláris vagy humorális immunválasz jön-e létre.

Ez az antigén-bemutatás folyamata, és a résztvevő fagocitákat antigén-bemutató sejteknek nevezzük (lásd 12. fejezet). Így tehát a veleszületett immunrendszer nélkülözhetetlen az adaptív válasz kialakulásához; a gyulladás kialakulása, ill. az antigén-bemutató sejtek jelenléte nélkül ugyanis nem aktiválódnak a limfociták, nem alakul ki a fajlagos védelem.

A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködését a kórokozó elleni immunválasz kialakításában az 1.8. ábrán foglaltuk össze.

1.8. ábra. A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése a kórokozó ellen kialakuló immunválasz során . A szervezetbe jutó kórokozókat a veleszületett immunrendszer sejtes és humorális elemei azonnal elpusztítják. Bizonyos esetekben ez a védelem azonban nem elegendő. Ilyenkor az éretlen dendritikus sejtek (imDC) a bekebelezett patogénnel a legközelebbi nyirokcsomóba vándorolnak. Eközben érett sejtté alakulnak, és MHC-molekuláikon bemutatják a kórokozóból származó peptideket a Th-sejtek számára. Ez utóbbiak a megfelelő („cognate”) B-sejtekkel kölcsönhatásba lépnek, aktiválódnak és osztódni kezdenek. A Th-sejtekből felszabaduló citokinek hatására a B-sejtek ellenanyagtermelő plazmasejtté alakulnak, és a termelt antitestek elindítják a kórokozók – főként baktériumok – eliminációjához vezető mechanizmusokat. Szintén a Th-sejtek által termelt citokinek indukálják a Tc-sejtek pusztító aktivitással rendelkező limfocitává érését, ami a vírussal fertőzött sejtek eliminációját teszi lehetővé. Fontos kiemelni, hogy az adaptív immunválasz lezajlása során T- és B-memóriasejtek is kialakulnak.

A patogének komplementrendszer által való felismerése

A veleszületett immunvédekezés leghatásosabb humorális komponensea komplementrendszer (lásd 7. fejezet). Ennek a kaszkádszerűen aktiválódó enzimrendszernek az alternatív útját a sziálsavban szegény, szénhidrátban gazdag patogének, míg a lektinfüggő utat a kollektinekkel reagáló szénhidrátokat tartalmazó mikrobák aktiválják (lásd 1.1. táblázat). Fontos kiemelni, hogy e két aktivációs út nem igényli az adaptív immunrendszer, vagyis immunglobulinok vagy antigén-specifikus T-limfociták jelenlétét. A komplementrendszer képes a környezetben megjelenő kórokozókat, idegen anyagokat azok jellemző szénhidráttartalma ill. sziálsavhiánya alapján azonnal felismerni, és az eliminációs mechanizmusokat beindítani. A szénhidrátok felismerése azért nagyon fontos, mert ezek a gyakori mikrobasejtfal-alkotók fontos funkciókkal rendelkeznek, és különböznek az eukariótasejtek szénhidrátkomponenseitől. A komplementrendszer kórokozók általi aktiválásának fontos szerepe van a gyulladás létrehozásában is, mivel a reakció során kis méretű, ún. anafilatoxikus peptidek (C3a, C5a) szabadulnak fel (lásd 7. fejezet), melyek fokozzák az erek áteresztőképességét, és kemotaktikus hatással is rendelkeznek. Az enzimatikus kaszkádrendszer működése az idegen anyag bekebelezését is segíti oly módon, hogy a kaszkád során keletkező nagyobb méretű aktivációs fragmentumok (C3b, iC3b, C4b) beborítják, azaz opszonizálják az eltávolítandó patogént. A komplementfragmentumok mellett ilyen opszoninmolekulák az ellenanyagok is.

Az opszonizáció során a szervezetbe jutó mikroorganizmusok felületéhez tehát olyan anyagok kötődhetnek, amelyek a fagocitózist elősegítik. (G. B. Shaw írja A doktor dilemmája c. művében: „Opszoninnak nevezem azt az anyagot, amellyel megkenjük a kórokozókat, mint a kenyeret vajjal, hogy a fehérvérsejtek felfalják”). A fagociták ugyanis olyan receptorokat hordoznak felületükön, amelyek az opszoninokat megkötik, és így segítik a patogén bekebelezését (lásd 3. fejezet). Az ellenanyagok Fc-részét kötő Fc-receptorok (FcR – lásd 4. fejezet) valamint a C3 komplementkomponens fragmentumait kötő C3-receptorok (1.2. táblázat, 4. fejezet) nagy számban fejeződnek ki a granulociták és a makrofágok sejtmembránján. Ahogy az előzőekben említettük, számos kórokozó közvetlenül aktiválja a komplementrendszert, így a patogén komplementfragmentumok általi opszonizációja nagyon gyorsan megtörténik. Fontos azonban, hogy a fajlagos immunválasz során képződő ellenanyag-molekulák szintén opszonizálják az idegen anyagot, az antigént. Igy immunkomplexek jönnek létre, melyek képesek a komplementrendszer klasszikus útjának aktiválására (lásd 7. fejezet). Ennek következtében komplementfragmentumok kötődnek az immunkomplexekhez, és így azok fagocitózisát nemcsak Fc-, hanem komplementreceptorok is segítik. Az opszonizáció tehát jó példája a fajlagos és nem fajlagos védekező rendszerek szoros funkcionális kapcsolatának.

A komplementrendszer egy másik pusztító mechanizmusa révén az aktiválását megindító kórokozó lízisét is előidézheti, miközben a szervezet saját sejtjei nem károsodnak. A „saját” védelmének ez a formája annak tulajdonítható, hogy a komplementkomponensek láncreakcióját szabályozó, ill. gátló fehérjék a magasabb rendűek szervezetének sejtjein kifejeződnek (lásd 7. fejezet), míg a kórokozók általában nem rendelkeznek ilyenek molekulákkal. Meg kell azonban említeni, hogy vannak olyan mikrobák, amelyek molekuláris mimikri révén éppen ilyen gátló molekulák megjelenítésével kerülik el a gazdaszervezet pusztító hatását.

Az NK-sejtek szerepe a veleszületett immunitás során

A vírussal fertőzött és a tumorossá fajult sejtek elleni veleszületett védekezésben fontos szerepet töltenek be a természetes ölősejtek vagy NK (Natural Killer) sejtek (részletesen lásd 3. és 14. fejezet). Ezek a sejtek egyfelől olyan receptorokkal rendelkeznek (pl. NKR-P1), amelyek szénhidrátkomponenseket ismernek fel más sejtek membránján, és így aktiválják e sejtek ölő funkcióját. Egy másik receptor (emberben KIR, egerekben Ly49) az MHCI-molekulákat ismeri fel; ez a kölcsönhatás viszont gátolja az NK-sejtek ölő funkcióját. Következésképpen az MHCI molekulákat hordozó egészséges saját sejtek nem, de az MHCI molekulákat kisebb számban kifejező, vagy azt egyáltalán nem megjelenítő sejtek – pl. daganatsejtek vagy vírussal fertőzött sejtek – az NK-sejtek áldozatául esnek

A veleszületett immunválasz különböző kórokozók hatására kialakuló lépéseit és a folyamatokban résztvevő sejtek és molekulák kölcsönhatásait az 1.2. ábrán foglaltuk össze. Jól elkülöníthető az azonnal kialakuló immunválasz három szakasza: a felismerés, ill. a patogénnel való kontaktus létrejötte, a különböző sejtek és molekulák aktivációjának lezajlása, és végül az effektor folyamatok fázisa.