Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi mikrobiológia tankönyve

Tibor, Pál

Medicina Könyvkiadó Zrt.

2.3. IMMUNITÁS

2.3. IMMUNITÁS

Szekeres Júlia

Az immunrendszer működése

Az antigén

Definíciószerűen antigénnek tekinthető minden olyan molekula, amely a T-, illetve a B-lymphocyták antigénfelismerő receptoraival kölcsönhatásba lépve immunválaszt vagy toleranciát vált ki. Az epitop, vagy antigén determináns csoport a makromolekulának azon része, mely a B, illetve a T-sejt receptorával kapcsolódni képes. A B-sejtek antigénfelismerő receptora az antigén konformációját, míg a T-sejtek receptora az alkotóelemek szekvenciáját ismeri fel.

Az antigénitást befolyásoló tényezők

Egy adott molekula antigenitását számos tényező befolyásolja. Az antigenitás mértéke függ az anyag kémiai természetétől. A fémektől (pl. nikkel) a fehérjékig a legváltozatosabb kémiai csoportokba tartozó molekulák rendelkeznek antigén tulajdonsággal. A legerősebb immunválaszt kiváltó antigének a fehérjék (szérumfehérjék, bakteriális exotoxinok, enzimek) és a szénhidrátok (bakteriális sejtfal antigének). Gyengébb antigének a lipoproteinek (sejtmembrán fehérjék), glikoproteinek (vércsoport antigének), polipeptidek, (pl. inzulin). Antigenitás szempontjából a sor végén helyezkednek el a nukleoproteinek, RNS és DNS (Le faktor), melyek gyakran autoantigénként viselkednek.

Az antigenitást befolyásolják a molekula fizikai tulajdonságai, így annak tömege, konformációja, az antigén-determináns molekulán belüli elhelyezkedése, a molekula rigiditása és katabolizálhatósága. Kis molekulasúlyú antigén általában magában nem, azonban nagyobb hordozó molekulához kapcsolódva képes az immunválasz kiváltására és a képződött ellenanyaggal carrier nélkül is reakcióba lép.

Az antigén-determináns csoport molekulán belüli elhelyezkedése meghatározza az epitóp hozzáférhetőségét.

A flexibilis molekulák általában nem jó antigének. A zselatin nem immunogén, annak ellenére hogy nagy molekula. Ha azonban poli-L tirozin beépítésével rigiddé tesszük a zselatint, jó antigénné válik.

Az antigenitás szempontjából fontos a molekula katabolizálhatósága, mert az antigén-felismerő receptorok csak az antigént prezentáló sejt által megfelelő méretű darabokra lebontott antigén fragmentumokkal képesek kapcsolódni.

Az „immunogenitás” komplexebb fogalom, mely a válaszoló szervezet sajátságait is figyelembe véve azt fejezi ki, hogy az antigén milyen választ vált ki egy adott szervezetben.

Az antigén szempontjából az immunogenitást befolyásolja az antigén forrása, pontosabban, a válaszoló szervezettől való idegenségének mértéke. Minél távolabb áll az antigén immunológiai szempontból a válaszoló szervezettől, annál nagyobb immunválasz várható. Emberben a mikrobiális (xeno) antigének, vagy akár az emberi faj más egyedéből származó alloantigének erős immunválaszt váltanak ki, míg az azonos genetikai állományú egyén antigénjei (syngenek), vagy a saját (auto) antigének gyenge választ indukálnak.

Az antigén tisztasága meghatározza az immunválasz specifitását. A humán szérummal immunizált nyúlban termelődött ellenanyag a szérum minden komponensével reagál, míg a tisztított humán albuminnal immunizált nyúl csak albuminspecifikus ellenanyagokat termel.

A kialakuló immunválasz szempontjából fontos az antigén komplexitása, illetve a bejutás módja. A közvetlenül az érpályába jutó anyagok általában IgM, majd IgG termelést, a bőrön keresztül bejutó antigének késői túlérzékenységi reakciót, a nyálkahártyákon át bejutó antigének pedig elsősorban IgA termelést váltanak ki.

Lényeges a kiváltott immunválasz szempontjából az antigén dózisa is. Extrém nagy, illetve kis dózisban bejutó antigén immunválasz helyett toleranciát vált ki.

Az antigén bejutása óta eltelt időtől függ a termelt ellenanyagok mennyisége, továbbá az, hogy mely osztályba tartozó ellenanyagok szintetizálódnak. Az emlékeztető oltások száma befolyásolja a válasz megjelenésének sebességét és mértékét.

A válaszoló szervezet részéről meghatározó annak fiziológiai állapota (kiállt vírusfertőzés, stressz, immunszuppresszió), illetve a genetikai konstitúció, melynek megnyilvánulása az egyes antigénekkel szembeni high- v. low responder viselkedés lehet.

Természetes immunitás

Az idegen antigének felismerése és eliminálása az immunrendszer két különálló, de egymást kiegészítő funkcionális egységének együttműködése folytán jön létre. Az evolúció során korábban kialakult természetes- vagy veleszületett immunitás azonnal reagál, és keretek között tartja az infekciók terjedését, mialatt a kifinomultabb mechanizmusokat felvonultató specifikus vagy adaptív immunitás felkészül a feladat átvételére.

Patogén asszociált molekuláris mintázatok, mintázatfelismerő receptorok

A természetes immunitás alapvető feladata a saját és a (fertőző) idegen megkülönböztetése. A felismerés a monocyták, macrophagok, neutrophil granulocyták, dendritikus sejtek felszínén található mintázatfelismerő receptorok és a kórokozó feszínén található patogénasszociált molekuláris mintázat (PAMP) interakciójának eredménye. Ezek az emlős sejtekből hiányzó molekuláris mintázatok a kórokozókra jellemző, gyakran életfontosságú, ezért konzervált struktúrák részei, mint pl. a Gram-negatív baktériumok sejtfalának LPS-e, a Gram-pozitív baktériumok sejtfalában található peptidoglikán, a lipoteikólsav, valamint a flagellin és egy, a baktériumokra jellemző aminosav az N-formilmehionin. Patogénekre specifikus molekuláris mintázatot mutat továbbá az emberi nukleinsavtól eltérően kevés metilált citozin-guanin dinukleotidot tartalmazó bakteriális és virális nukleinsav, illetve a mikrobák glikoproteinjeiben és glikolipidjeiben gyakran, a hasonló emberi molekulákban viszont ritkán előforduló, mannózban gazdag glikánok. Tekintve, hogy a mintázatot adó molekulák változatlansága elengedhetetlen a mikroba életfunkciói szempontjából, ezen struktúrák mutációja révén a kórokozó nem tudja elkerülni az immunológiai felismerést. Ezalól mindössze néhány, rendkívül invazív kórokozó a szabályt erősítő kivétel. A pestis, a hastífusz, a tularaemia kórokozói, (lásd a Részletes bakteriológia fejezetet) részben szerkezetileg némileg eltérő PAMP-okkal rendelkeznek, esetleg azoknak, elsősorban LPS-üknek, kifejeződését csökkenteni tudják vagy azt maszkírozzák. Mindennek következménye a természetes immunválasz jelentős csökkenése lehetővé téve jelentős invaizivitásukat.

Ezeket a kórokozók széles köre által expresszált, de a gazda molekuláitól különböző antigéneket a phagocyták által hordozott ősi, konzervált mintázatfelismerő receptorok, köztük az ún.Toll-like receptorok ismerik fel (2.3.1. ábra). A felismerést követően fokozódik az endocitosis, másrészt olyan jelátviteli utak aktiválódnak, melyek a patogének eltávolításában résztvevő cytokinek termelődését eredményezik.

2.3.1. ábra. Toll-like receptorok és azok ligandjai

A phagocyták felszínén expresszálódó endocitosissal asszociált Toll-like receptorok elősegítik a kórokozók megtapadását és bekebelezését. Ilyenek a mikrobiális glikoproteinek mannóz és fukóz csoportjait felismerő mannóz receptorok, továbbá az LPS-t, peptidoglikánt, és teikólsavat kötő ún. scavenger („eltakarító”) receptorok.

A Toll-like receptorok másik csoportját alkotó jelátvivő receptorok különböző sejttípusokon jellemző kombinációkat adó párokban jelennek meg. Ezen receptorok ligand kötése jelátviteli folyamatokat indít el, melyek cytokin géneket (IL-2 TNF-a, IL-8) aktiválnak.

A természetes immunitás sejtes elemei

A természetes immunitás sejtes alkotóelemei a granulocyták, monocyták, macrophagok, dendritikus sejtek és az NK sejtek.

A macrophagok és granulocyták fagocitálják, majd elpusztítják a kórokozókat, egyben a macrophag antigénprezentáló funkciója az adaptív immunválasz kialakulásának feltétele. A mucosalis felszíneken elhelyezkedő éretlen dendritikus sejtek az immunrendszer őrszemei. Mintázatfelismerő receptoraikkal azonosítják a patogént, majd a nyirokcsomókba vándorolva riadóztatják az adaptív immunválasz sejtjeit.

Az NK-sejtek nagy granulált lymphocyták, melyek előzetes szenzibilizálódás nélkül felismerik és azonnal elpusztítják az idegen antigént hordozó sejtet. T-sejt receptort nem expresszálnak, Fc receptoruk (CD16) szerepet játszik az NK-sejtek egyik effektor funkciójának megvalósulásában. Az antitestfüggő celluláris citotoxicitás (ADCC)során a sejtfelszínen kifejeződő antigénre specifikus ellenanyag Fc régiójával az NK-sejt FcγRIIIA receptorához kapcsolódva hidat képez az antigént expresszáló sejt és az NK-sejt között, aktiválva az utóbbi citotoxikus funkcióit.

Az NK-sejtek által leggyakrabban használt effektor mechanizmusok a perforin/granzyme útvonal, illetve a TNF-családba tartozó ligandok által mediáltapoptózissegítségével megvalósuló természetes citotoxicitás. Előbbi esetben, a célsejt felismerését követően az NK-sejt citotoxikus granulumaiból a membránkárosító perforin és a serin proteázok csoportjába tartozó granzym az NK-sejt és a célsejt közt kialakult immunológiai szinapszisba ürül. A perforin monomerek beépülnek célsejt membránjába, ahol pórusképző aggregátumokká polimerizálódnak. A granzyme és a granulumokban szintén jelenlevő granulizin a pórusokon át bejut a sejtbe, és annak lízisét, illetve a sejtmembránba beépülve a sejt apoptózisát eredményezi (2.3.2. ábra).

2.3.2. ábra. A perforin csatornákat képez a célsejt membránjában, amelyen keresztül az egyéb citotoxikus molekulák, granzyme és granulysin bejutnak a sejtbe, és apoptosist indukálnak

Az NK-sejtek által használt – a célsejtek apoptózisát eredményező mechanizmus megvalósulásában a TNF receptor családhoz tartozó receptorok játszanak szerepet. A humán NK-sejtek konstitutivan expresszálják a TNF-családhoz tartozó ligandokat; az ún. TNF-related apoptosis-inducing ligandot (TRAIL), illetve egy II. típusú transzmembrán fehérjét a Fas ligandot (FasL), melyek a célsejt által hordozott receptormolekulával interakcióba lépve a célsejt apoptózisához vezető folyamatokat indukálnak (2.3.3. ábra).

2.3.3. ábra. Az idegen antigént felismerő NK-sejt, illetve CD8+ T-sejt Fas ligandja kapcsolódik a célsejt felszínén levő Fas molekulával. A Fas ligandkötése a célsejt apoptózisát indukálja

Az NK-sejtek citotoxikus aktivitásaaz aktiváló, illetve gátló receptorok ligandkötéséből származó jelek eredője.

Három NK receptor család ismeretes; a természetes citotoxicitási receptorok, a killer immunoglobulin like (KIR) receptorcsalád tagjai, melyek klasszikus első osztályú MHC molekulákat-, valamint a C típusú lektin receptor család tagjai, melyek nem klasszikus MHC molekulákat ismernek fel.

A KIR-ek funkcióját citoplazmáris régiójuk hossza határozza meg. Az immunoreceptor tirozin-based inihbitor motivumot (ITIM) tartalmazó hosszú citoplazmáris régióval rendelkező receptorok gátló jeleket közvetítenek, míg a rövid citoplazmáris résszel rendelkező receptorok immunoreceptor tyrosine-based activating motifs (ITAM)-al rendelkező adaptor proteinekkel állnak kapcsolatban, és aktiváló jeleket közvetítenek.

A nem klasszikus MHC molekulákat felismerő C-típusú lektin receptorok az NKG2 elnevezésű C típusú lektinből és egy közös alegységből (CD94) állnak, előbbi határozza meg a receptor gátló vagy aktiváló sajátságát. Az NKG2D aktiváló C-típusú lektin receptor kivételként homodimer. Ligandjai olyan veszélyt jelző peptidek, melyek normális sejteken nem expresszálódnak, de stressz hatás alatt álló, vagy tumorosan transzformált sejteken megjelennek.

A természetes citotoxicitási receptorok a tumorsejtek felismerésében és lízisében játszanak szerepet. Három ilyen receptor ismert. Az NKp46-t és a NKp30-t minden perifériás NK-sejt konstitutívan expresszálja, míg a NKp44 csak IL-2 aktivált NK sejteken van jelen.

A komplementrendszer

A veleszületett immunválasz fontos tényezője a komplementrendszer, amely egymást láncreakciószerűen aktiváló enzimek összessége. A szérum nagy mennyiségben tartalmazza az inaktív állapotban levő elemeket, és megfelelő stimulus hatására elindul a láncreakció, melynek végterméke egy, a perforinéhoz hasonló funkciójú struktúra, az ún. membran attack complex (MAC). Az antigén–ellenanyag kapcsolódás a klasszikus úton aktiválja a komplementrendszert. A rendszer aktiválódása azonban ellenanyagok nélkül is létrejön (alternatív és lektin utak). A három különböző aktivációs út közös pontja a C3, melynek aktivációja funkcionális változásokat eredményez (2.3.4. ábra).

2.3.4. ábra. A komplement-kaszkád klasszikus, lektinmediálta és alternatív úton történő aktiválódása -

A komplementaktiváció alapvető lépése a C3 konvertáz képződése, amely a C3 molekulát egy nagyobb C3b és egy kisebb C3a fragmentumra hasítja.

A komplement aktiválódás alternatív útját, a bakteriális LPS, a gombák zimozánja, illetve az IgA ellenanyagok aktiválják. Ezután három faktor, az ún. initiating factor, factor B és Factor D interakciója létrehozza a C3bBb-t amely C3 konvertázként működik.

Az emlőssejtektől eltérően a bakteriális felszín gyakran expresszál mannózt. A mannose binding lectin ezzel reagálva indítja el a komplementaktiválódás lektin útvonalát. Ennek során aktiválódnak a MASP-1 és MASP2 proteázok, melyek a C4 és C2 hasítása útján aktiválják a C4b3a C3 konvertáz enzimet.

Klasszikus úton aktiválódik a komplementrendszer, ha az ellenanyagok, az antigénnel való reakció hatására megváltozott térszerkezetű Fc regiójukkal megkötik a C1-t, és elindítják a C9-ig tartó láncreakciót.

Az adaptív immunválasz

Antigénbemutatás és felismerés

A szervezetbe bejutó komplex antigéneket a macrophagok bekebelezik, majd a T-sejt receptor által kezelhető méretű peptidekre bontják, és a sejt felszínén MHCII molekulával együtt bemutatják az antigénfelismerő receptorok számára. Az antigénprezentálás az immunválasz talán legfontosabb eseménye, mert a bemutatás módjától függ, hogy az adott antigénnel szemben milyen minőségű és mértékű immunválasz alakul ki.

Mivel a legtöbb, a szervezetbe bejutó antigén számos antigéndetermináns csoportot hordoz, a kiválasztott epitóp szempontjából minden immunválaszt „zavaró zajok” kísérnek, így fennáll a poliklonális aktiváció lehetősége. Az immunrendszer egyik feladata, hogy az inputot értelmessé tegye, kiszűrje a felesleges zajokat, és az antigén kezelhető részére koncentráljon.

Az immunrendszer további feladata a válasz megtervezése. Az antigén értelmét az határozza meg, hogy milyen összefüggésben jelenik meg. A fertőzéssel asszociált epitópot az immunrendszernek meg kell támadnia és el kell távolítania, míg ugyanazt az epitópot, ha nem veszélyes környezetben jelenik meg, célszerű tolerálni. Attól függően, hogy az antigén milyen kontextusban jelenik meg, az antigénprezentáló sejtek módosíthatják a sejt interakciós molekulák, az MHC molekulák és az adhéziós molekulák kifejeződését, meghatározva, hogy a T-sejtek hogyan fogadják majd a szignált.

Az adaptív immunitás az immunsejtek azon képességén alapul, hogy képesek a sajátot az idegentől megkülönböztetni. A sajátra jellemző fehérjéket kódoló fő hisztokompatibilitási (MHC) komplex a humán 6. kromoszómán helyezkedik el. Ennek a génkomplexnek 3 régiója kódolja az első-, másod- és harmadosztályú antigéneket. Az a- és b-láncból (b-2-microglobulin) álló I. osztályú MHC antigének minden magvas sejten jelen vannak, míg a szintén heterodimer II osztályú antigéneket csak az antigénprezentáló sejtek expresszálják. A III. osztályú gének komplement komponenseket, egyes cytokineket és hősokkfehérjéket kódolnak.

Emberben az MHC I és MHC II gének által kódolt fehérjéket humán leukocita (HLA) antigéneknek nevezik. A sejtmembránhoz horgonyzott HLA molekulák saját, vagy idegen rövid polipeptideket kötnek meg és mutatnak be a T-sejtek receptorai számára. Az I. osztályú HLA antigének által bemutatott antigéneket a CD8+ T-sejtek, a másodosztályú MHC antigénekkel prezentált antigéneket pedig a CD4+ T-sejtek ismerik fel.

A CD8+ (citotoxikus) T-sejtek antigénfelismerése

A naiv CD8+ (citotoxikus) T-sejtek receptora és a MHC-peptid komplex közötti erős interakció aktiválja a T-sejtet. Az aktivált T-sejt proliferálni kezd, melynek során nagyszámú aktivált citotoxikus T-sejt keletkezik. Ezek aztán bejutva a keringésbe a szervezet legtávolabbi helyein is megtalálják és elpusztítják azokat a sejteket, melyek a megfelelő peptidet expresszálják. A megfelelő antigén felismerése után az NK-sejtekkel azonos módon az effektor citotoxikus T-sejtek perforint és granulizint bocsátanak ki granulumaikból. Ezek a molekulák csatornákat képeznek a célsejtek membranjában, amelyeken keresztül víz és ionok vándorolnak a sejtbe, annak lízisét idézve elő. A T-sejt által szekretált granzyme a csatornákon bejutva a célsejt apoptózisát idézi elő. A túlméretezett reakció elkerülése érdekében a citotoxikus T-sejtek aktiválódása szoros kontroll alatt áll. Nem csupán igen erős antigén jel, de a CD4+ T helper sejtek által termelt cytokinek hatása is szükséges a kiváltásához.

A CD4+ (helper) T-sejtek antigénfelismerése

A CD4+ (helper) T-sejtek nem képesek közvetlenül elpusztítani a fertőzött sejteket, hanem más sejtek aktivitását befolyásolva segítik elő azok eliminálását. A naív T helper sejt receptora másodosztályú MHC molekulával kapcsolt antigéneket ismer fel. Ezután a sejt aktiválódik és cytokineket termel, amelyek más sejtek, többek közt az antigénprezentáló sejtek, citotoxikus T-sejtek és B-sejtek aktivitását befolyásolják. A termelt cytokinek minősége szerint a Th-sejteket Th1 és Th2 kategóriákra osztjuk. A Th1 választ IFNg termelés jellemzi. Ez a cytokin fokozza a macrophagok baktericid aktivitását, a B-sejtek opszonizáló ellenanyagtermelését és a citotoxikus T-sejtek aktivitását, együttesen a sejt közvetítette immunválasz fokozódását eredményezve. A Th2 válasz jellemzője a fokozott IL-4 termelés, amely a B-sejtek neutralizáló ellenanyag-termelését és a humorális immunválasz erősödését segíti elő. Az antigén eltávolítása után mind a citotoxikus, mind a helper T-sejtek többsége elpusztul, az antigén képét megőrző hosszú életű memóriasejtek azonban sokáig fennmaradnak.

Regulátor T-sejtek

A T-sejtek egy szubpopulációja a regulator T-sejtek, melyek fő feladata az immunválasz kontrollja az aberráns, saját antigének elleni immunválasz elkerülése céljából.

A g/d T-sejtek

A perifériás T-sejtek 3–5%-a a konvencionális T-sejtektől eltérő, g- és d-láncokból álló receptorral rendelkezik. Ez a fajta receptor a törzsfejlődés során korábban alakult ki, mint az a/b T sejt receptor és kevésbé polimorf, így a g/d T-sejtek antigénrepertoárja nem olyan széles, mint az a/b T sejteké. További, az a/b sejtektől eltérő tulajdonságuk, hogy MHC restrikció nélkül képesek – többnyire lipid, foszfatid vagy szénhidrát – antigének felismerésére. A felismerés cytokintermeléssel, vagy a citotoxikus funkció aktiválódásával jár. A g/d T-sejtek a mucosalis felszíneken lényegesen nagyobb számban vannak jelen, mint a perifériás vérben. Köztes helyet foglalnak el a veleszületett és adaptív immunrendszer között, mert bár memóriasejteket is képeznek, rövid időn (órákon belül) reagálnak közös mikrobiális idegen antigének, illetve a sejteken megjelenő stressz szignálok jelenlétére.

A B-sejtek antigén felismerése, T-dependens és T-independens antigének

Az antigénfelismerés nem kevésbé fontos módja az, amely a B sejtek immunglobulin természetű antigénfelismerő receptorain (BCR) keresztül valósul meg. A T-sejt receptorral ellentétben a B-sejt receptor az antigént külső segítség, MHC restrikció nélkül képes felismerni, azonban aktiválódásához szükség van ugyanazon antigént MHC II-vel kapcsolatban felismerő T-sejtek által termelt cytokinekre. A B-sejt aktiválódás ritkább módja T-sejtek részvétele nélkül, ún. T-independens módon valósul meg, olyan nagy molekulájú, szabályosan ismétlődő epitopokat kifejező antigének hatására, amelyek képesek a sejtfelszíniB-sejt receptorok keresztkötésére( 2.3.5. ábra).

2.3.5. ábra. A B-sejt-aktiválódás T-independens módja. A szabályosan ismétlődő epitopokat expresszáló óriásmolekula egyszerre kapcsolódik a B-sejt felszínén expresszálódó receptorokhoz

A B-sejt aktiválás T-dependens módja során az antigén lebontását követően a macrophag kifejezi annak egyetlen antigéndetermináns csoportját. A T-sejt az MHC II- vel együtt bemutatott antigén szekvenciáját, a B-sejt pedig az antigén konformációját ismeri fel. A felismerés hatására aktiválódó T-sejt cytokineket kezd termelni, amelyek a B sejtre hatva annak proliferációját, rövid életű (2-3 nap) plazmasejtté való differenciálódását és az adott epitópra specifikus ellenanyag termelését indítják el (2.3.6. ábra). A plazmasejtek mintegy 10%-a hosszú életű memóriasejtté alakul. A B-sejt, illetve utódai egész életük során az adott epitópra specifikus monoclonalis ellenanyagot termelnek.

2.3.6. ábra. A B-sejt-aktiválódás T-sejt-dependens útja. A CD4+ T sejt felismeri az antigénprezentáló sejt által MHC II-vel bemutatott antigént, és egyidejűleg a B-sejten expresszált MHC II molekulát, majd citokintermeléssel segíti az elkötelezett B-sejt plazmasejtté történő differenciálódását (APC – antigén prezentáló sejt)

A komplex antigén számos kópiáját egyidejűleg számos macrophag kebelezi be, bontja le, és véletlenszerűen minden egyes macrophagon az antigén más-más determináns csoportja expresszálódik, melyek mindegyikét felismeri egy CD4+ T-sejt és egy B-sejt. Statisztikai valószínűség szerint az antigén minden egyes epitópja kifejeződik egy macrophagon, így monoklonális ellenanyagok formájában az egész komplex antigén leképeződik. Az ellenanyag, amely védelmet nyújt pl. egy baktérium okozta fertőzéssel szemben, számtalan B-sejt által termelt, különböző specifitású monoklonális ellenanyag keveréke.

A B-sejtek által termelt immunglobulinok hatásainak összessége alkotja a humorális immunitást, amelynek segítségével az immunrendszer képes idegen antigének felismerésére és neutralizálására. Emlősökben ötféle immunglobulin osztály ismert IgA, IgD, IgE, IgG, és IgM, amelyek mind molekulatömegük, mind funkcionális sajátságaik tekintetében különböznek egymástól, azonban mindegyikük egy adott antigénre specifikus. Az Y alakú, IgG molekula valamennyi egyéb osztályba tartozó Ig prototípusa. Az IgM osztályba tartozó antitestek 5 IgG molekulából épülnek fel, és a két fenti osztályba tartozó ellenanyag a szérumban keringve a szisztémás immunitásért felelős. Az IgA molekula az IgG dimerje, a nyálkahártyákon szekretálódva és ott magas koncentrációt elérve a lokális immunitás hatékony eszköze. Az IgE osztályba tartozó ellenanyagok a bazofil sejteken található Fc receptorokhoz nagy affinitással kötődve az anafilaxiás reakció kiváltásában játszanak szerepet.

A biztonság és megbízhatóság kedvéért az immunrendszer párhuzamos feldolgozást használ. Minden, az immunrendszerrel interakcióba lépő antigéncsomagot párhuzamosan különböző hálózatrendszerek dolgoznak fel. A veleszületett immunitás elemei (NK-sejtek, komplement rendszer, antigén prezentáló sejtek), a B-sejtek és T-sejtek az antigén más és más jellemzőit analizálják, és kiválasztják a számukra szükséges speciális információt. Ezek a párhuzamos csatornák kapcsolatban állnak egymással. A B-sejt receptor az antigénmolekulát a konformációjáról ismeri fel, de nem aktiválódik, amíg a T-sejt meg nem erősíti, hogy felismerte az antigén peptidszekvenciáját. Az eredményes immunválasz kialakulásának feltétele tehát, hogy a B-sejt és a T-sejt egyidejűleg felismerje ugyanannak az antigénnek más-más tulajdonságát, ami fokozza a rendszer biztonságát, és csökkenti a hibás válasz kialakulásának esélyét.

Mucosalis immunitás

Az antigének túlnyomó része a mucosalis felszíneken jut be a szervezetbe. Az emberi szervezetben a nyálkahártyák felülete összességében mintegy 400 négyzetméterre tehető. A nyálkahártyák nyirokszövete (mucosa associated lymphoid tissue, MALT) a legnagyobb kiterjedésű lymphoid szerv. Legfontosabb részei, a bronchusokkal asszociált, (BALT) és a bélrendszerrel társult (gut associated lymphoid tissue, GALT) lymphoid szövet. Az emberi immunrendszer 80%-a a gasztrointesztinalis mucosában helyezkedik el. Morfológiai egységei a lamina propriában taláható diffúz lymphoid szövet, az egyes lymphoid folliculusok, a Peyer plakkok, a féregnyúlvány lymphoid szövetei, valamint a mezenteriális nyirokcsomók.

Az antigénekkel először érintkező mucosalis immunrendszer fontos szerepet játszik a kórokozók nagy részének kiszűrésében. A táplálékból, a bél normál flórájából, illetve a kórokozókból származó antigének a bél nyálkahártyáján keresztül jutnak be a szervezetbe. A bél lumenéből az antigént az enterocyták veszik fel részben pinocitózissal, részben receptormediált endocitózissal (pl. cholera toxin). Az antigén bejuttatásában fontos szerepet játszanak a Peyer-plakkok dom részei felett a mukóza hengerhámsejtjei közé ékelt MHC II negatív M (membranosus) sejtek, melyek csatornaként szolgálva, felveszik és transzcitózis útján továbbítják a szolubilis vagy partikulált antigént az epitheliumon keresztül. Számos enteroinvazív kórokozó (pl shigellák) e sejteket használja – mintegy trójai falóként – arra, hogy a bél nyálkahártyáján keresztüljusson.

A bejutott antigént a mucosalis dendritikus sejtek feldolgozzák, és bemutatják a T-sejteknek. A MALT-ban található T-sejtek mintegy 50%-a CD4- CD8-, illetve CD8+ g/d T-sejt. A g/d T-sejtek receptor repertoárja limitált, és az a/b T-sejtekkel szemben nem konvencionális MHC molekulákkal együtt bemutatott antigéneket ismernek fel. Ezen sejtek egy csoportja a g/d T-sejt receptor mellett olyan aktiváló NK receptort is hordoz, amellyel a felismeri a fertőzött sejteken kifejeződő MHC-szerű MIC-A és MIC-B antigéneket, majd elpusztítja a fertőzött sejtet. A g/d T-sejtek egy másik csoportja a szintén MHC-szerű, CD1 molekula által prezentált lipid, és glikolipid antigénekkel való kapcsolódás hatására nagy mennyiségű g IFN-t termel és a lokális cytokin milliő megváltoztatásával Th1 irányban polarizálja a jelen levő a/b T-sejteket.

A konvencionális a/b T-sejtek és a B-lymphocyták közti kooperáció a szisztémás immunválaszhoz hasonló módon zajlik, azzal a különbséggel, hogy túlnyomórészt IgA termelődik.

Az aktív B sejt osztódása affinitás érése és az IgA termelésre való átkapcsolása a Peyer-plakkok germinatív centrumában történik. (2.3.7. ábra).

2.3.7. ábra. A mucosalis immunválasz induktív és effektor fázisa

Ezután a lymphocyták az afferens nyirokereken elhagyják a mucosát, és a regionális nyirokcsomókba jutva plazmasejtté differenciálódnak, majd visszavándorolnak a MALT lamina propriájába (homing). Itt kezdenek a plazmasejtek monomer IgA-t és J láncot termelni. Az IgA a bélhámsejtek bazolaterális végén a poli-Ig receptorhoz kötődve átjut az epitélen, majd a receptor egy részét magával vive (szekretoros komponens) bekerül a lumenbe. A szekretoros darab anti-proteolítikus hatású, így az IgA viszonylag hosszú ideig nem bomlik le. Magas koncentrációt ér el a bél lumenében, és hatékony védelmet nyújt az enterális kórokozókkal szemben.

Immunológiai védekezés a fertőzésekkel szemben

A fertőzés első lépéseként a bejutott kórokozók kolonizálják az epithel felszíneket, esetleg enzimjeikkel, toxinjaikkal már itt károsítják a szervezetet. Egyesek áthatolnak a testfelszíneken és extra- vagy intracellulárisan szaporodnak, lokális sejt- és szövetpusztulást okozva. Végül betörhetnek a véráramba, távoli szervekbe is eljuthatnak és megtelepedhetnek. Az egyes baktériumok által termelt exotoxinok, illetve endotoxinok távoli szervek károsodását is okozhatják, illetve az egész szervezet működését befolyásoló káros reakciókat válthatnak ki.

Az immunrendszer feladata, hogy megakadályozza a kórokozó behatolását a szervezetbe, és gátolja a bejutott kórokozó szaporodását. Az immunválasz – számos esetben fontos patogenetikai tényezőként – részt vesz a betegség klinikai képének alakításában. Felelős a betegség gyógyulásáért, és legtöbb esetben tartós védettséget biztosít.

A védekezés első vonala a kórokozók behatolásának gátlása, amely nem szoros értelemben vett immunológiai mechanizmusok segítségével valósul meg. Jelentős szerepet játszanak ebben a felszíni fizikai és kémiai határok, mint pl. a bőr elszarusodó laphámja, savanyú pH-ja, a verejtékmirigyek váladéka, a nyálkahártyák csillószőreinek mozgása, a bélmotilitás, a kiválasztott váladék áramlása (a húgyutakban a vizelet áramlása kimossa a bejutott kórokozókat), vegyhatása (a gyomor savas pH-ja számos kórokozót elpusztít), illetve enzimtartalma (pl. vékonybél vagy könny és nyál lizozimje). A normál kolonizáló flóra tagjai tápanyagelvonás, a felszíni receptorok elfoglalása, illetve baktericid hatású anyagok kiválasztása révén gátolják a bejutó kórokozók szaporodását.

Ha a kórokozók sikeresen áttörték a felszíni gátakat és bejutnak a mélyebb szöveti rétegekbe, szemben találják magukat a phagocytáló sejtekkel, és miközben egy részük közvetlenül a phagocytosis során elpusztul, a lebontott antigének prezentálása révén megindul a specifikus immunválasz folyamata.

Az adaptív immunválasz irányát meghatározza, hogy az antigén MHC I vagy MHC II antigénnel együtt kerül bemutatásra, ezért minőségileg más jellegű válasz alakul ki a professzionális antigén prezentáló sejtek által bemutatott extracelluláris baktériumokkal, és az intracelluláris (vírusok, intracelluláris baktériumok) kórokozókkal szemben.

Immunológiai védekezés extracelluláris baktériumokkal szemben

A fizikai határokon való átjutás után az extracelluláris baktériumok bekerülnek a mélyebb szövetekbe, ahol a sejteken kívül szaporodnak. Ebben a fázisban a természetes immunitás egyes elemei (phagocytosis, komplement rendszer és a gyulladásos immunválasz) kontrollálják a fertőzés kimenetelét. A bakteriális endotoxinok stimulálják a macrophagok citokintermelését. A Gram pozitív baktériumok peptidoglikánja ellenanyagok részvétele nélkül, direkt módon aktiválja az alternativ komplement utat.

A komplement rendszer aktiválódásának termékei több ponton is antibakteriális hatást fejtenek ki. Opszonizáló hatásukkal elősegítik a phagocytosist, kemotaktikus hatásuk révén hozzájárulnak a gyulladásban részt vevő sejtek felhalmozódásához, az aktivácó végtermékeként képződő MAC pedig a baktériumok lízisét eredményezi.

Az extracelluláris baktériumok elleni specifikus immunválasz kialakulásának feltétele az antigén MHC-vel történő bemutatása (2.3.8. ábra).

2.3.8. ábra. Extracelluláris antigének bemutatása

Az antigenprezentáló sejt lebontja a phagocytált antigént és másodosztályú MHC antigénnel együtt megjeleníti azt a felszínén. A CD4+ T-sejt felismeri az MHC II-vel együtt megjelenő antigént, és az általa termel citokinek hatására az antigénnel kapcsolódott, elkötelezett B-sejt aktiválódik, majd proliferálni kezd és ellenanyag termelő plazmasejtté differenciálódik.A termelődött ellenanyagokopszonizáló tulajdonságuk révén elősegítik a phagocytosist, komplement aktiváló és kemotaktikus hatásuk pedig hozzájárul a lokális gyulladás kialakulásához. Elsősorban az IgM osztályba tartozó ellenanyagok, de az IgG is, kifejtenek direkt baktericid hatást, melyre a Gram-negatív baktériumok érzékenyebbek, mint a Gram-pozitívak. Az ellenanyagok antibakteriális hatásának részét képezi toxin neutralizáló képességük, illetve a fimbria specifickus ellenanyagok révén a bakteriális adhézió, így a kolonizáció megakadályozása.

A különböző osztályokba tartozó immunglobulinok anti-bakteriális szerepe más és más. A sok valenciával rendelkező IgM jól agglutinál, aktív a lízisben, opszonizációban. A kisebb molekulatömegű, diffuzibilis IgG hatékony toxin neutralizáló ellenanyag. A szekretált, lokálisan magas koncentrációt elérő IgA a helyi fertőzések (légzőrendszer, gasztrointesztinális rendszer) hatékony ellenszere.

A baktériumok poliszaharid antigénjei erős IgM választ eredményező T-independens B-sejt aktiválódást okoznak. Egyes bakterialis toxinok (staphylococcus enterotoxinok, illetve toxicus shock syndroma toxin) természetes T-sejt mitogénként viselkedve nagyszámú CD4+ T-sejtet stimulálnak. A T-sejt válasz a TCR Vb láncától függ. Minden egyes enterotoxinra csak az adott molekulát specifikusan felismerni képes T-sejt receptorral rendelkező T-sejtek válaszolnak, ezért ezek az enterotoxinok antigénnek tekinthetők. Mivel azonban az enterotoxin-reszponzív T-sejtek frekvenciája lényegesen nagyobb, mint a konvencionális antigénekeket felismerő T-sejteké, az ilyen antigeneket szuperantigénnek nevezzük.

Extracellularis baktériumok immunválaszt megkerülő stratégiái

Az exogen antigéneket az antigenprezentáló sejtek phagocytálják, melynek során a kórokozók nagy része elpusztul. Az extracellulárisan szaporodó kórokozók virulenciájában fontos szerepet játszanak phagocytosist és a phagocyták baktericid mechanizmusait gátó faktorok.

A tokos baktériumok a tok védő hatása miatt nehezen phagocytálhatók, kivéve, ha a tok antigénre fajlagos ellenanyagok, az antigénnel való reakcióval egyidejűleg Fc részükkel a macrophagok Fc receptorához kötődve (opsonizáció) megkönnyítik a baktérium bekebelezését.

A fagolizoszómában végbemenő sejtpusztító hatásban szerepet játszanak a reaktív macrophag által termelt oxigén intermedierek szuperoxid anion és a hidrogénperoxid.

Számos baktérium, pl. a staphylococcusok katalázt termelnek, amely a hidrogenperoxidot vízre és oxigenre bontja, hatástalanítja. A streptococcusok által termel streptolizin feloldja a lizoszómák membránját. A staphylococcusok leukocidinje szintén bír hasonló hatással, a protein A pedig blokkolja az ellenanyag Fc regióját, így gátolja az opszonizált phagocytosist. A Bacillis anthracis toxinja szintén fehérvérsejt ölő tulajdonsággal rendelkezik.

Az extracelluláris kórokozók immunválaszt kijátszó stratégiáinak egyike a komplementrendszer gátlása vagy a komplement termékek inaktiválása. A S. pyogenes fontos virulencia faktora a felszíni M protein, amely a komplement aktiváció során keletkező C3b mellé kötve inaktiválja azt.

A felszíni antigének genetikus variációját, mely az eredeti antigénszerkezet ellen kialakult immunválaszt céltalanná teszi, a baktériumok ritkábban használják, mint a vírusok.

Immunológiai védekezés intracelluláris baktériumokkal szemben

Az intracelluláris baktériumok képesek megfertőzni a professzionális, illetve a nem professzionális phagocytákat és azokban jelentős mértékben képesek túlélni. Amellett, hogy ez a stratégia egy tápanyagban viszonylag gazdag, kompetició-mentes környezetbe juttatja ezeket a mikrobákat, egyben jelentős védelmet nyújt a humorális immunitás effektor mechanizmusaival szemben is. Az intracelluláris baktériumok eliminálásában, a velük szemben kialakuló védelemben meghatározó a sejt közvetítette válasz jelentősége.

Az intracelluláris kórokozók elleni védelem legfontosabb mechanizmusai az aktivált macrophagoknak, a cytotoxikus CD8+ T, NK- és K-sejteknek, illetve cytokinek a mikrobák és az általuk megfertőzött sejtek elleni hatásain alapulnak. A CD4+ sejtek az antigén prezentáció során az intracelluláris mikrobák epitópjaival való találkozás hatására elsősorban TH1 irányba differenciálódnak. E sejtek nagy mennyiségű IL12-t, TNFα-t és IFγ-t termelnek. Ezek hatására a macrophagok aktiválódnak, aminek következtében mikrobaölő képességük jelentősen megváltozik: fokozódik reaktív nitorgén-, és oxigén intermedier termelésük, toxikus kationos fehérjéik és hidrolitikus enzimjeik koncentrációja is megnövekszik. Mindennek eredménye, hogy az addig e funkcióknak sikerrel ellenálló intracelluláris mikrobákat képesek lesznek elpusztítani: azaz ettől kezdve a fertőzés kimenetele a fertőző dózis és e védekező mechanizmusok hatásosságának eredője lesz. Hozzájárulhat a védelemhez e citokinek (TNFa) apoptozist gerjesztő hatása is: az elpusztuló macrophagokból újra szabaddá, „hozzáférhetővé” válnak a mikrobák a különböző antimikrobás effektor mechanizmusok számára. Tekintve, hogy minden magvas sejt expresszál MHC I molekulákat, a fertőzött sejt képes arra, hogy a bakteriális antigeneket a CD8+ T sejtek számára prezentálja, és azok citotoxikus effektor molekuláik segítségével elpusztíthassák a fertőzött sejtet. Az NK sejtek megtámadják az idegen (bakteriális) antigent bemutató sejteket, ha gátló receptoraik számára nem felismerhető a fertőzött sejt „saját” volta. A fertőzött sejtek gyakran elvesztik vagy elrejtik MHC antigenjeiket, így az NK aktivitás érzékeny célpontjaivá válnak.

Az intracelluláris kórokozók ellen is termelődnek specifikus antitestek, hiszen egyrészt a fertőzött professzionális phagocyták MHCII-hez kapcsolva bemutathatják a bakteriális antigeneket a B sejteknek és a CD4+ T sejteknek, másrészt a fertőzött sejt elpusztulása során a mikrobák átmenetileg szabaddá- és phagocytálhatóvá válnak, ami megnyitja az utat az ellenanyagok termeléséhez. Az antitestek vizsgálata gyakran hozzájárul a diagnózis felállításához (pl. hastífusz, brucellózis). Természetesen az antitestek is hozzájárulhatnak a védelemhez, hatásuk azonban csak a sejtpusztulás révén átmenetileg szabaddá váló kórokozókon érvényesül.

Az intracelluláris baktériumok által használt immunválaszt megkerülő stratégiák

E stratégiák elsősorban a macrophagokon belüli túlélést célozzák. Egyes kórokozók, pl. a Mycobacterium tuberculosis képes a macrophagok IFγ által történő aktiválását némileg gátolni. Ezen túlmenően, hasonlóan pl. a legionellákhoz, chlamydiákhoz, gátolják a phagosoma-lysosoma fúziót, illetve jelentős mértékben ellenállnak (a coxiellákhoz, salmonellákhoz, leishmaniákhoz hasonlóan) a lizoszomális enzimek hatásainak. A shigellák, listeriák, egyes rickettsiák feloldják a phagosoma membránját és szabadon replikálódnak a citoplazmában.

Immunológiai védekezés gombákkal szemben

Bár egyes esetekben (pl. Cryptococcus fertőzések, mucormycosis) a neutrofil leukocyták és az opszonizáció révén az antitestek szerepe igen jelentős lehet, a gombafertőzésekkel szembeni védelem sok hasonlóságot mutat az intracelluláris fertőzések esetén elmondottakkal. Ennek megfelelően a legtöbb gomba kórokozó elleni védelem a TH1-mediált válaszon, az aktiválta macrophagok gombaölő képességén alapul. Ez magyarázza a sejt-mediált válaszadás képességét tekintve legyengült szervezet (pl. AIDS-betegek) fokozott érzékenységét gombafertőzésekkel szemben.

Immunológiai védekezés a vírusfertőzések kel szemben

A vírusok obligát intracelluláris paraziták, a sejten belüli szaporodás fázisában az ellenanyagok számára nem elérhetők, ezért a vírusfertőzés elleni immunológiai védekezés hatékony módja a vírussal fertőzött sejt elpusztítása, az elpusztult sejtekből kiszabaduló infektiv virionok neutralizálása, illetve azok újabb érzékeny sejtbe való bejutásának megakadályozása.

A fertőzés első lépéseként a vírus sejtfelszíni receptorához kötődik, majd a virális nukleinsav bejuttatása után a sejtben megkezdődik a vírusfehérjék termelése. A vírus citopátiás hatásának következtében a sejt elpusztul, a fertőzőképes virionok kiszabadulnak és készen állnak a környező sejtek fertőzésére. Ennek megakadályozásában fontos szerepet játszanak az interferonok, amelyek a vírus jelenlétét jelző kétszálú RNS jelenlétében, transzlációt gátló antivirális fehérjék indukciója révén gátolják a vírusreplikációt az újonnan fertőzött sejtekben. Az a és b interferont a vírussal fertőzött limfociták, illetve fibroblastok termelik. A g interferon az aktivált T sejtek és az NK sejtek terméke, és ellentétben az előbbiekkel citokinként működik, azaz az immunrendszer sejtjei közti interakciókban játszik szerepet.

Az vírusfertőzések elleni első védelmi vonal az NK-sejtek citotoxikus hatása. A vírusfertőzött sejtekben gyakran zavart szenved az NK-sejtek gátló receptorai számára ligandként szolgáló MHC molekulák expressziója, így az NK sejtek aktiváló receptoraik által felismerve a vírusantigent, elpusztítják a fertőzött sejtet. A vírusantigenre specifikus ellenanyagok megjelenése után ugyanezek a sejtek antitest függő celluláris citotoxicitással pusztítják el a fertőzött sejteket. Fontos szerepet játszanak az antivirális védekezésben a citokinek. A monocyták által termelt IL-12 fokozza az NK aktivitást, az NK-sejtek által termelt IFNg pedig elősegíti az MHC expressziót, így az antigenprezentálást, és a T-sejtek aktiválódását.

A fertőzött sejtben termelődött vírusfehérjék a lisosomákban peptidekre hasítódnak, majd a sejten belül található MHC molekulákhoz kapcsolódva kihelyeződnek a sejt felszínére (2.3.9. ábra).

2.3.9. ábra. Intracelluláris antigének bemutatása (v – virális)

Tekintve, hogy minden magvas sejt expresszál MHC I molekulákat, és a vírusok minden olyan sejtet képesek megfertőzni, amely rendelkezik a megfelelő receptorral, lényegesen nagyobb annak a statisztikai valószínűsége, hogy a vírusantigén MHC I-el mint hogy MHC II-vel kerüljön bemutatásra. Az első osztályú MHC molekulával kapcsoltan megjelenő vírusantigént felismerik CD8+ T sejtek, és direkt citotoxikus mechanizmus segítségével elpusztítják a fertőzött sejtet.

Ha a vírust, vagy az elpusztult sejt vírusantigént kifejező membránját antigénprezentáló sejt phagocytálja és másodosztályú MHC antigénnel együtt mutatja be, a B-sejtek a CD4+ T-sejtek közreműködésével az adott vírusantigenre specifikus ellenanyagokat termelnek.

Az ellenanyagok megakadályozhatják a vírus receptorához való kapcsolódását, következésképpen a sejtbe való bejutását, a sejtfelszínen expresszált antigénhez kötődve aktiválhatják a komplementrendszert, az NK sejtek Fc receptorához kötődve antitestfüggő celluláris citotoxicitást indukálhatnak, illetve a macrophagok Fc receptorához kötve fokozzák a phagocytosist.

A vírusok által használt immunválaszt megkerülő stratégiák

Intracelluláris perzisztencia. Maga a tény, hogy a vírusok életciklusuk nagy részében a sejten belül tartózkodnak, megnehezíti az immunválasz egyes formáinak érvényesülését. Egyes vírusok, pl. a HSV sejtről-sejtre terjedve az immunrendszer elől elrejtve szaporodnak.

Antigen variáció. Egyes vírusok (influenza, rhinovirusok, HIV) gyakran változtatják antigénszerkezetüket, így az eredeti antigénekkel szemben kialakult immunválasz hatástalan a megváltozott struktúrákkal szemben. Abban az időszakban, amely az új struktúra elleni specifikus válasz kialakulásához szükséges, a vírus kontroll nélkül szaporodhat.

Az immunválasz gátlása a vírusok legváltozatosabb menekülési stratégiája. A HIV az immunkompetens sejtek fertőzése, és az antigenprezentáló sejtek funkciójának károsításarévén akadályozza a vele szemben kialakuló választ. Számos vírus beavatkozik a citokintermelés folyamatába, vagy módosítja a citokinek hatását. A vaccinia virus által kódolt szolubilis IL-1 receptor megköti a citokint, amely így nem képes sejtfelszíni receptorához kapcsolódni és hatását kifejteni. Egyes vírusok interferálnak az interferonok intracelluláris hatásaival, vagy szecernált szolubilis interferonreceptorok révén gátolják az interferonok kötődését a sejtfelszínen expresszált interferonreceptorokhoz. Az Epstein–Barr-vírus génje homológ az IL-10 génjével, így a vírus szaporodása Th2 domináns választ indukál, ami megnehezíti a fertőzés eliminálását.

A vacciniavírus VCP proteinje a C4b fragmenthez kötődve, a HSV c-1 glikoproteinje pedig a C3b fragmenthez kötődve gátolja a komplementrendszer aktiválódását, a MAC képződését és a fertőzött sejt lízisét. CMV UL 18 génje egy MHC homolog molekulát kódol, amely az NK sejtek inhibitor receptorai számára ligandként szolgálva megvédi a fertőzött sejtet az NK mediálta lízistől.

Paraziták elleni immunológiai védekezés

Tekintve, hogy a paraziták rendkívül heterogén csoportot alkotnak, az immunrendszer a kórokozó jellegétől függően más-más mechanizmust használ.

Nem specifikus védekezési mechanizmusok paraziták ellen. A nem phagocytálható férgek esetében különösen nagy jelentőségűek a nem szoros értelemben vett immunológiai mechanizmusok, mint pl. a gazdaszervezet egyes génjeinek mutációja következtében kialakuló, a parazita életkörülményei számára kedvezőtlen változások. Ilyenek pl. a parazita megtapadásához szükséges receptort kódoló gén mutációja, vagy a lokális pH-t, O2 tenziót vagy egyes metabolitok koncentrációját befolyásoló mutációk. A nem specifikus immunválasz részei a parazitában is jelenlevő konzervált strukturákkal reagáló természetes ellenanyagok. A parazita felszíni strukturái képesek direkt módon aktiválni az alternativ komplement utat, illetve a macrophagokat.

Specifikus védekezési mechanizmusok paraziták ellen. Attól függően, hogy a parazita extra- vagy intracellulárisan helyezkedik el, az ellene való védekezésben a humorális vagy a celluláris immunválasz elemei dominálnak.

Az intracellulárisan replikálódó protozoonok (pl. malária), specifikus citotoxikus T-sejt választ váltanak ki.

A specifikus ellenanyagok a komplementrendszer aktiválása, a parazita célsejtekhez való kötődésének gátlása révén, továbbá opszonizáló hatásukkal, illetve az antitest dependens celluláris citotoxicitásban való részvételükkel járulnak hozzá a paraziták elleni válaszhoz. A férgeken megjelenő antigének elsősorban Th2 klónokat stimulálnak, ezért heliminthiasisokban gyakran figyelhető meg fokozott IL-4, és specificus IgE termelés, valamint eosinophilia. A férgek elleni immunválasz fontos eleme az IgE függő citotoxicitás. Az IgE ellenanyagok az eosinofilek felszínén található Fc receptorohoz kötődve a sejtek degranulálódását eredményezik, és a kiszabaduló un. major bázikus protein feloldja a féreg kültakaróját. Az eosinophil granulumokból egyéb farmakológiailag aktív anyagok is kiszabadulnak, amelyek neutrofil granulocytákat és egyéb leukocytákat vonzanak, fokozzák a killer aktivitást, lokális gyulladást okoznak.

Egyes paraziták, illetve termékeik granulomásreakciókat és következményes fibrózist idéznek elő. Ilyen pl. a Shistosoma mansoni petéi által aktivált macrophagok révén a peték körül képzett granuloma.

Fontos szerepet játszanak a paraziták eliminálásában a cytokinek. Leishmania major fertőzéssel szembeni rezisztencia IFNg és TNFa termeléssel jár, míg az exacerbációt az IL-4 termelés fokozódása kíséri.

A paraziták immunválaszt megkerülő mechanizmusai

A paraziták változatos megjelenésüknek megfelelően változatos mechanizmusokat fejlesztettek ki az immunválasz elkerülése céljából.

Anatómiai sequestralódás. A toxoplasma, és a malaria sejten belül replikálódnak, így fejlődésük egy szakaszában az immunrendszer számára hozzáférhetetlenek. Az Entamoeba histolytica és a Trichinella cisztákat képez maga körül, amelyek rezisztensek az immunrendszer effektor mechanizmusaival szemben.

Egyes paraziták a gazdaszervezet fehérjéiből álló burkot építenek maguk körül, amely elfedi a parazita saját antigénjeit.

Életciklusa során a parazita rezisztenssé válhat az immun-effector mechanizmusokkal szemben. Így pl. a schistosoma tüdőben tartózkodó lárvái tegumentet fejlesztenek ki, amely rezisztens az ellenanyag és komplement-mediálta lízissel szemben. Más paraziták olyan ektoenzimeket termelnek, amelyek képesek a megkötött ellenanyagok elbontására. A Leishmania major igen gyorsan lebontaja a membran attack complexet, a Toxoplasma gondii gátolja a phagolisosomák fúzióját, a Trypanosoma cruzi pedig feloldja a phagosomák membranját.

További, immunválaszt elkerülő mechanizmus a felszíni antigének változtatása a parazita életciklusa folyamán, így az érett szöveti forma antigénszerkezete más lehet, mint a parazita fertőző formájáé. Más paraziták, pl. a trypanosomák folyamatosan változtatják fő felszíni antigénjeiket.

Az immunválasz elkerülésének hatékony módja, mikor a paraziták spontán, vagy fajlagos ellenanyagok hatására levedlik antigen expresszáló burkukat.

Végül, egyes parazitás fertőzések generalizált immunszuppressziót, vagy a cytokintermelés rendellenességét okozva teszik lehetetlenné az ellenük irányuló immunválasz kialakulását.

A fertőzésekkel szemben kialakuló immunválasz patogenetikai szerepe

A gyulladás

Gyulladás, szisztémás gyulladásos reakció

A fertőző betegségek többségében a klinikai tünetekért felelős legfontosabb tényező a gyulladás, melynek célja a kórokozó szaporodása által okozott sejt ésszövetpusztulás eltávolítása. A baktériumok kemotaktikus hatása sejteket vonz a gyulladás helyszínére, neutrophil szaporulat jön létre, aktiválódik a komplementrendszer, fokozódik a kapillárisok permeabilitása, ödéma alakul ki, enzimek aktiválódnak, vazoaktív anyagok szabadulnak fel, fokozódik a helyi vérárámlás. Mindezek együttesen okozzák a duzzadást, melegséget és fájdalmat, a gyulladás jellegzetes tüneteit. Az aktiválódó sejtek által termelt cytokinek idegrendszeri hatásai felelősek az általános tünetekért, a lázért, és az aluszékonyságért.

Gyorsan szaporodó kórokozók áttörhetik a védekezőrendszert és eláraszthatják a szervezetet (bacteriaemia). A Gram-negatív baktériumok által okozott szepszis nagymértékű endotoxin-felszabadulással jár, amely az ún. endotoxin shock kialakulásához vezethet. Az LPS hatására fokozódik a makrophagok TNFa és IL-1 termelése. Aktiválódik a komplementrendszer, proteolitikus enzimek aktiválódnak, arahidonsav metabolitok szabadulnak fel.

A szepszis hatására kialakuló generalizált, heves immunválasz nagymértékű cytokintermelést válthat ki, amely szisztémás gyulladáshoz vezethet (Systemic Inflammatory Response Syndrome SIRS). A felszabaduló TNFa fokozza az IL-1, IL-6 és IL-8 termelődését. Az IL-1 a hipotalamusz hőérzékeny neuronjaira hatva lázat okoz. A keringésbe jutó cytokinek további szisztémás hatásokat, keringési zavart, hipotenziót, a szervek perfúziójának zavarát, súlyos esetben szeptikus shockot, végső soron többszervi működési elégtelenséget (MODS – Multi Organ Dysfunction Syndrome) váltanak ki.

Toxikus shock szindróma, szuperantigének

A bakteriális szupernatigenekpoliklonális T-sejt aktiváló hatására toxikus shock szindrómajöhet létre. Ezt leggyakrabban toxikus shock szindróma toxin 1-et (TSST-1) termelő Staphylococcus aureus törzsek okozta fertőzéseknél látjuk, de egyéb bakteriális antigének (pl. a Staphylococus aureus A B C enterotoxinja, a Streptococcus pyogenes A B C toxinja, valamint az eritrogén toxin) is rendelkeznek szuperantigén tulajdonsággal. A szuperantigének először a másodosztályú MHC molekulához kapcsolódnak, majd pedig T-sejt kötő regiójukkal a T-sejt receptor Vb láncához (2.3.10. ábra).

2.3.10. ábra. A szuperantigének. A II. osztályú MHC molekulával bemutatott konvencionális antigéneket a T-sejt receptor két lánca együttesen ismeri fel (a). A szuperantigének T-sejt-kötő regiójukkal a T-sejt receptor Vb láncához kapcsolódnak. (APC – antigén prezentáló sejt)

Tekintve, hogy a humán Vb repertoár csupán 50 különböző Vb láncot tartalmaz, egy adott szuperantigén a lymphocyták nagy részét képes aktiválni. Konvencionális, antigén indukálta T-sejt válasz során a sejtek 0.001–0.0001%-a aktiválódik, míg a szuperantigén képes a sejtek 20%-ának aktiválására. A poliklonális T-sejt-aktiváció nagymértékű cytokintermeléssel jár, ami SIRS kialakulásához vezet. A vezető klinikai tünetek a hirtelen kezdődő magas láz, kiütés, hámlás, kötőhártya gyulladás, hipotenzió. Gasztrointesztinális tünetek, izomfájdalom, máj- és vesekárosodás, mentális zavar, légzészavar jelentkezhetnek.

Akutfázis-reakció

Ha a szervezet integritása fertőzés, endotoxinhatás, égés vagy bármilyen egyéb stresszhatás következtében megbomlik, az immunrendszer aktiválódik, és eliminálja a stressz forrását. Az aktivációt számos olyan, az antigén eltávolítása céljából fontos reakció kíséri, melyek a kiváltó ok megszűnése után feleslegessé válnak, és további működésük magát a szervezetet károsíthatja. Szükség van ezért olyan mechanizmusra, amely ezeket leállítani, és az eredeti állapotot helyreállítani képes. Ezt a funkciót tölti be az akut fázis reakció (APR), amely komplex biokémiai, immunológiai és neuroendokrin mechanizmusokon keresztül helyreállítja a megbomlott homeosztázist.

Kezdetben az antigénbehatolás helyén lokális trombocita aggregáció, véralvadás, phagocyta toborzás, proteáz gátlók és komplement komponensek termelése következik be, majd a felszaporodott sejtek cytokineket kezdenek termelni. A cytokinek láncreakciószerűen további sejteket aktiválva adják át az információt és a folyamat generalizálódik. A cytokinek egy része, a pro-inflammatorikus cytokinek (IL-1, IL-11, TNFα, IL-8) a gyulladás fenntartása irányában hatnak, míg az anti-inflammatorikus cytokinek (TGFα, IL-6, IL-10, IL-4) a gyulladás lecsendesedését segítik elő. A cytokinek hatására láz, leukocitózis, továbbá fokozott ACTH és glukokortikoid termelés következik be. A kotrikoszteroidok gátolják az inflammatorikus cytokinek szintézisét és fokozzák az IL-6 receptorának szintézisét, így fokozva az IL-6 hatását. Az információ végül cytokinek révén eljut a májhoz, melynek fehérjetermelése ennek hatására megváltozik. A proteáz gátlók feladata a gyulladásos sejtek által termelt proteolítikus enzimek inaktiválása, a komplement komponensek elősegítik a baktériumok phagocytosisát, a gyökcsapdák neutralizálják a szabad oxigengyököket,a C reaktív protein opszonizálja a baktériumokat és aktiválja a komplement rendszert. Mindezek a hatások együttvéve segítenek a homeosztázis helyreállításában.

Túlérzékenységi reakciók

A fertőzések elleni immunológiai védekezés elsőrendű célja az idegen fertőző antigén eltávolítása. A túlzott, illetve nem megfelelő irányultságú immunválasz azonban maga is hozzájárulhat a patológiához. Az előbbiekben leírt gyulladásos reakciókon kívül az immunválasz patogenetikai szerepe túlérzékenységi (allergiás) reakciók, és a fertőzések kiváltotta autoimmun reakciók kialakulásában nyilvánul meg.

Az allergiás reakciók két csoportja az azonnali és a késői típusú reakciók. Előbbiek kialakulásáért a keringésben már jelenlevő, gyorsan mobilizálható ellenanyagok hatása felelős, míg a késői típusú reakciók patomechanizmusában sejtek játszanak szerepet, melyek aktiválódása időigényes folyamat.

Az azonnali típusú reakciók három, a mechanizmus szerint elkülönülő csoportja, az anafilaxiás-, a citotoxikus- és az immunkomplexek talaján létrejövő túlérzékenység.

Anafilaxiás reakció

Bár a legtöbb allergén nem mikrobiális eredetű, kapcsolat mutatható ki az allergiás megbetegedések és a fertőzések között. A parazitás fertőzések gyakran társulnak allergiával, pl. Ascaris lumbricoides tüdőbeli stádiumában súlyos asztmás rohamot, echinocuccus ciszta megrepedése anafilaxiás sokkot idézhet elő. A légúti vírusinfekciók egyes tünetei szintén anafilaxiás eredetűek.

Az allergia „higiéniai elmélete” szerint összefüggés mutatható ki a kisgyermekkori fertőzések és az allergia későbbi életkorban való megjelenése között. Túlzottan steril körülmények közt felnövő gyermekek később hajlamosabbak lesznek allergiára.

Az anafilaxiás reakció kialakulása során az első ízben bejutó allergén IgE osztályba tartozó ellenanyagok keletkezését indukálja. Ezek Fc része nagy affinitással kötődik a keringő bazophil és a szöveti hízósejtekhez, melyeken sejtenként akár 10 000–40 000 IgE molekula is elhelyezkedhet. A sejthez kötődött molekulák száma határozza meg a sejtek antigénnel szembeni érzékenységét. Az antigén következő bejutása alkalmával felkeresi az ellene képződött ellenanyagokat, melyekkel a sejt felszínén reakcióba lép. A reakció következtében a sejtek degranulálódnak és a granulumokból kiszabaduló biológiai aktivitással bíró anyagok hozzák létre az anafilaxia jellegzetes tüneteit (2.3.11. ábra).

2.3.11. ábra. Az anafilaxiás reakció mechanizmusa

A reakció korai fázisában hisztamin, heparin és szerotonin, valamint arachidonsav szabadul fel. Az arachidonsavból a továbbiakban prosztaglandinok és leukotriének képződnek, melyek a később kialakuló gyulladásos reakciókért felelősek. Az akut fázist azonnali simaizom kontrakció vagy dilatáció jellemzi. Az arteriolák simaizmai a hisztamin és a H-2 receptor interakciójának hatására dilatálnak, míg a bronchusok és a gasztrointesztinális rendszer simaizmai a hisztamin H-1 receptorokra gyakorolt hatása miatt kontrahálnak. A késői reakció az antigén-expozíció után 6-12 órával következik be, és neutrophil, eosinophil valamint basophil, lymphocyta és macrophag infiltráció jellemzi.

A tünetek jellege attól függ, hogy az antigén milyen úton jutott be a szervezetbe. A légutakon át bejutott antigének szénanáthát, asthmát provokálhatnak, a táplálékkal bejutó allergének gasztrointesztinalis tüneteket, urticariát okoznak. A legsúlyosabb reakció, az anafilaxiás shock, akkor alakul ki, ha az antigén közvetlenül a keringésbe kerül (pl. méhcsípés, iatrogén ártalom). A szisztémás reakció során fokozódik a símaizom kontraktilitása, megnő a kapillárisok permeabilitása, csökken a testhőmérséklet, hipotenzió, bradicardia és csökkent szérum komplement szintek alakulnak ki, ami végül keringési shockot eredményezhet. A fokozott kapilláris permeabilitás a laza szövetekben ödémát okoz. A gége ödémája fulladáshoz vezethet.

A diagnosztikus módszerek direkt vagy indirekt módon, minden esetben az IgE kimutatását célozzák.

Nyitott kérdés, hogy az allergia a válaszoló szervezet, vagy az antigén sajátsága-e. Az előbbi mellett szól az allergiás hajlam családi halmozódása. Az allergia kialakulásának „higiéniai elmélete” az allergiák gyakoribbá válását a megváltozott bélflórával járó fejlett nyugati életforma elterjedésével magyarázza. A csökkent- vagy hiányzó gasztrointesztinalis mikroflóra veszélyezteti az orális tolerancia kialakulását és elősegítheti szisztémás atópiás allergia kialakulását. A gasztrointesztinális traktus rekolonizálása gyakran az allergiás tünetek javulását eredményezi. Az életmód és az allergia előfordulási gyakoriságának egyértelmű összefüggését bizonyítja két szomszédos északi populáció összehasonlítása. Az észt gyermekek normál bélflórája változatosabb és gazdagabb, mint a hasonló korú svéd gyermekeké, és köztük lényegesen ritkábban fordul elő allergiás megbetegedés, mint a svéd gyermekek között.

Anafilaxiás egyének cytokintermelése Th2 túlsúlyt mutat, melynek hatására az aktiválódott B sejtek IgE termelő plazmasejtekké differenciálódnak. Az antigének meghatározott csoportja, melyek normális immunválasz helyett túlérzékenységet váltanak ki, Th2 dominanciájú cytokintermelést indukálnak. Utóbbi arra enged következtetni, hogy az allergiás hajlam mellett az antigén sajátságai is fontos szerepet játszanak a túlérzékenység kialakulásában.

Citotoxikus reakció

Az ilyen mechanizmus alapján létrejövő túlérzékenységi reakció során IgM vagy IgG osztályba tartozó ellenanyagok reagálnak a sejtfelszínen megjelenő antigénnel. Az antigén-ellenanyag reakció a sejt komplement mediálta lízisét eredményezheti, vagy az ellenanyaghíd által aktivált NK-sejtek kiváltotta antitest dependens celluláris citotoxicitás következtében pusztul el az antigént hordozó sejt (2.3.12. ábra).

2.3.12. ábra. A citotoxikus allergiás reakció. (C’ – komplement, K – killer sejt, ADCC – Antitest Dependens Celluláris Citotoxicitás)

Ilyen mechanizmussal jön létre az inkompatibilis transzfúzió során az idegen vörösvértestek lízise. Citotoxikus reakció a gyógyszerallergiák egy része is. Kis molekulák (gyógyszerek) sejtfelszínhez kötődve hapténként viselkedhetnek, megváltoztathatják a sejtfelszín antigenitását, ellenanyagok termelését válthatják ki, amelyek a sejt felszínén reagálva az antigénnel, az említett mechanizmusok közreműködésével a sejt lízisét eredményezik.

Immunkomplex reakciók

A patológiáért a keringő immunkomplexek szövetekben történő lerakódása felelős. Olyankor alakul ki, ha olyan nagy mennyiségű antigén kerül a szervezetbe, hogy az immunkomplexek eliminálásának sebessége nem tud lépést tartani azok keletkezésének mértékével. A keringő immunkomplexek a kapillárisok falában lerakódva komplement aktiválódást, és kemotaktikus faktorok tremelését váltják ki, sejtes elemeket vonzanak a lerakódás helyére és lokális gyulladásos reakciót idéznek elő (2.3.13. ábra). Az immunkomplexek lerakódásának jellegzetes helye a vese glomerulusai.

2.3.13. ábra. III. típusú túlérzékenységi reakció – antigén-antitest komplexek (C’- Komplement)

Késői típusú túlérzékenységi reakció

A reakció kialakulása az előbb leírtaknál hosszabb időt vesz igénybe, mert kialakulásában aktivált sejtek vesznek részt.

Az (intracelluláris) antigén hatására specifikus, cytokintermelő Th1 sejtek proliferálnak. Az általuk termelt cytokinek részben lokális gyulladást váltanak ki, részben monocytákat, macrophagokat vonzanak a gyulladásos területre. Ideális esetben az aktivált macrophagok elpusztítják a kórokozót, ha ez nem sikerül, macrophagokból és T-sejtekből álló granuloma alakul ki. Ilyen mechanizmus alapján jön létre a tuberculin allergia.

Autoimmunitás

Immuntolerancia és autoimmunitás

Az immuntolerancia fogalmán egy adott antigénnel szembeni immunválasz képtelenséget értjük, az egyéb antigénekkel szembeni megtartott immunválasz mellett. Idegen antigének immunválaszt váltanak ki, míg normális esetben a saját antigénekkel szemben nem alakul ki immunválasz.

Klonális elimináció, klonális energia

Burnet elmélete szerint az egyénnek az a képessége, hogy egy immunogént felismerjen, a reaktív sejt klónoktól függ. Minden egyes reaktív sejt egyetlen epitópot ismer fel. A foetalis életben, illetve speciális helyzetekben a felnőttkorban a reaktív sejt és az immunogén találkozása a reaktív sejt eliminálódását eredményezi, és így kialakul a sajáttal szembeni tolerancia. Medawar kutatásai tették világossá, hogy ha egy potenciális antigén az intrauterin élet során találkozik először az immunrendszerrel, vele szemben specifikus immuntolerancia alakul ki, és az antigénnel való későbbi találkozás során sem ellenanyagok, sem szenzitizált sejtek nem keletkeznek. Ennek következtében a saját antigénekkel szembeni tolerancia az intrauterin életben, a lymphoid sejtek érése során jön létre.

Felnőtt állatban is létrehozhatószerzett tolerancia. Ennek kialakulása függ az állat korától és immunstátuszától, genetikai adottságaitól, az antigénnel való előzetes találkozásainak számától, illetve az antigén dózisától, bejutásának módjától.

Szekvesztrált antigének

Bizonyos ektodermális vagy endodermális eredetű szövetféleségek (a szemlencse antigénjei, a pajzsmirigy antigének és a spermium antigének), amelyek igen gyakran az autoimmun betegségek célszerveit alkotják, az immunrendszertől elzártan fejlődnek, így nem kerülnek kapcsolatba az éretlen immunsejtekkel. Normális körülmények között a vér-szövet gát megakadályozza, hogy ezek a rejtve fejlődő struktúrák az extrauterin élet során kapcsolatba kerüljenek az immunrendszerrel. Azonban ha sérülés, fertőzés vagy egyéb körülmény miatt mégis megjelennek a keringésben, az immunkompetens sejtek idegenként ismerik fel őket és ellenük immunválaszt produkálnak. Ilyen mechanizmus alapján alakul ki a sympathiás ophthalmia, mikor az egyik szemlencse sérülése miatt a keringésbe került lencsefehérjék ellenanyagtermelést indukálnak, melyek aztán az érintetlen szemlencse fehérjéivel reakcióba lépve az ép szem látáskárosodását idézik elő.

A mumps fertőzések egy részében kialakuló sterilitás ugyanezen folyamat következménye. Vírusfertőzések sejtkárosító hatása olyan saját antigen determinánsokat tárhat fel, amelyekkel az immunrendszer az embrionális élet során nem találkozott, vagy olyan strukturális változásokat idézhet elő a sejt molekuláiban, aminek következtében új, az immunrendszer számára idegen antigén determinánsok jelennek meg.

Keresztreagáló antigének

Ha fertőzés következtében egy – saját struktúrához véletlenszerűen hasonlító szerkezetű – idegen antigén sokáig tartózkodik a szervezetben, az ellene képződött ellenanyagok keresztreagálhatnak a szervezet saját szöveteivel. Ilyen folyamat eredménye a reumás láz. A betegséget az okozza, hogy az A csoportba tartozó streptococcusok M proteinje ellen termelődő ellenanyagok keresztreagálnak a szívizomrostok sarcolemmájával és gyulladásos szövetdestrukciót, végül gyakran billentyűelégtelenséget eredményeznek. Autoimmunitást indukáló keresztreakció mutatható ki az adenovírusok és az a gliadin, a klebsiella és a HLA B27, a treponema és a cardiolipin, a Campylobacter jejuni és perifériás gangliozidok között is.

Szuppresszor funkciójú sejtek

Toleráns állatok szuppresszor funkciójú sejtjeivel a tolerancia átvihető. A toleráns állatban a szuppresszor sejtek úgy működhetnek, mint az antitestképzést vagy a celluláris válasz kialakulását meggátló elsődleges mechanizmusok. Gátolhatják az antigén bemutatást, blokkolhatják a B-sejtek funkcióját, azok plazmasejtekké történő differenciálódását, illetve határt szabhatnak más T-sejtek működésének is. Ha a szuppresszor hatással rendelkező sejtek egy adott antigénre specifikusak, a más antigénekre adott immunválasz normális lehet. A szuppresszor funkció hiánya vagy megkerülése autoimmunitast eredményezhet.

A B-sejt proliferációjához és a plazmasejtekké történő differenciálódáshoz T-sejtek közreműködése szükséges. Minden olyan mechanizmus, amely kikapcsolja a T-sejt részvétel szükségességét (pl. a B-sejtek mitogénekkel történő poliklonális aktiválása vagy a Th sejtek direkt aktiválása) autoreaktív T-, illetve B-sejtek aktiválódását is eredményezheti.

Az Epstein Barr vírus a B lymphocytákat fertőzi és egyben aktiválja. A nagyszámú fertőzött sejt poliklonálisan aktiválódik, melynek során termelődő sokféle antitest között autoantitestek, pl. trombocita, illetve vörösvértest ellenes antitestek is keletkeznek, melyek szövődményeket okoznak. Poliklonális aktivációt okozhat a Gram-negatív baktériumok sejtfalában található LPS, az előbb említett módon az EBV, valamint a hepatitis C vírus, a paraziták közül pedig a malária plasmodiumok és a trypanosomák egyes antigénjei.

A szuppresszor funkcióval bíró sejtek rövid életűek, és az élet előrehaladtával számuk csökkenhet. Így egyéb sejtek felszabadulhatnak a gátlás alól, és a saját antigénekkel szembeni immunválasz alakulhat ki. Az autoantitestek előfordulási gyakorisága az öregedés során nő, aminek az oka feltehetően az öregedéssel kapcsolatos tímusz involúció és így a szupresszor funkció csökkenése.

Blokkoló ellenanyagok, idiotípus hálózat

Minden ellenanyag variábilis régiója egyben antigén is, amely antiidiotípus ellenanyagtermelést indukál (2.3.14. ábra).

2.3.14. ábra. Az idiotípus–antiidiotípus hálózat kialakulása

Jerne elmélete szerint az antigénspecifikus ellenanyag antiidiotípus ellenanyagok képződését váltja ki, majd az antiidiotípus antitest ellen is termelődik ellenanyag, és így az előző ellenanyagot neutralizáló ellenanyagok hálózata a feladatát már betöltött immunválasz lassú lecsengését eredményezi.

Az antiidiotípus ellenanyagok hasonlítanak magára az eredeti antigén determinánsra, így az egyedfejlődés során az immunrendszer anti-idiotípus ellenanyagok formájában összeállítja a környezetben található antigének képének adatbázisát.

Az indokolatlanul gyakori antibiotikumkezelés a kórokozó gyors eliminálásával megakadályozza, vagy legalábbis hiányossá teszi ennek az adatbázisnak a kialakulását, ami zavart okozhat az immunológiai funkciók szabályozásában, és hozzájárulhat az autoimmun folyamatok kialakulásához.

Természetes autoimmunitás

A klónszelekciós elmélet szerint az autoimmunitás elkerülése céljából tilos a saját felismerése, és az autoimmunitás csak a lymphocyta receptor véletlenszerű mutációjának eredményeképpen alakulhat ki. Ezzel szemben a Cohen felvetéseszerint az autoimmunitás nem aberráció, hanem az egészséges immunrendszer sajátsága, melynek célja az alapvető fontosságú biológiai rendszerek működésének védelme.

A természetben széles körben fordulnak elő olyan, biológiai funkciók szempontjából általános jellegű, alapvető fontosságú struktúrák, amelyek az élethez elengedhetetlenek lévén, az evolúció során változatlan formában maradtak fenn. Ez egyben azt jelenti, hogy pl. egy bakteriális fertőzés során a bakteriális antigén részeként olyan konzervált struktúrák kerülnek be a szervezetbe, melyek a sajátnak is részei. Ha az immunrendszer nem tudna különbséget tenni a kizárólag a baktériumra jellemző, és a sajátban is fellelhető konzervált antigén között, a fertőző ágens eliminálásával egyidejűleg kóros autoimmun reakciók is létrejönnének. Az immunrendszernek tehát rendelkeznie kell egy, a saját struktúrák korai felismerése révén kialakult adattárral (immunológiai homunculus), amely T-sejt receptorokban tárolja valamennyi, a szervezetben előforduló antigén negatív képét. Mikor tehát a szervezetben is jelen levő konzervált antigén egy fertőző ágens részeként jelenik meg, az immunrendszer szétválasztja, és eltérően kezeli a fertőző idegen, és a sajátra is jellemző konzervált struktúrát. Utóbbival szemben a CD5+ B sejtek alacsony aviditású, nem neutralizáló ellenanyagokat termelnek, melyek nem károsítják, hanem kíméletesen befedik a saját antigént expresszáló sejtet. Ezzel egyidejűleg az antigén idegen része a hagyományos módon, neutralizáló ellenanyagok termelődését váltja ki.

Az immunrendszer fentiekben leírt képessége, mely alkalmassá teszi a komplex antigénen belül az idegen és “saját” struktúrák megkülönböztetésére biztosítja, hogy az anti-mikrobás immmunválasz ne idézzen elő autoimmun reakciót.